免疫檢查點阻斷（ICB，Immune-checkpoint blockade）在增強抗腫瘤免疫力方面如今已經(jīng)展現(xiàn)出了顯著的臨床成功，然而，其細胞靶點的廣度和具體的作用方式仍然難以確定。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy”的研究報告中，來自La Jolla免疫學研究所等機構(gòu)的科學家們通過研究解釋了為何許多癌癥患者對抗PD-1癌癥免疫療法（檢查點抑制劑）沒有反應(yīng)。

研究者表示，這些患者機體的腫瘤可能攜帶了大量的濾泡調(diào)節(jié)性T細胞（Tfr cells），在健康人群中，Tfr細胞的重要工作就是阻斷混亂的T細胞核自身抗體攻擊自身的組織；但在癌癥患者中，Tfr細胞則會極大地降低機體殺滅癌細胞的能力?？筆D-1癌癥免疫療法能增強機體的抗癌T細胞的功能，但在很多患者機體中，抑制性的Tfr細胞則會使得這一進展陷入停滯狀態(tài)。

隨著對腫瘤內(nèi)部情況有了這一新的認識，研究人員相信，首先利用藥物來剔除Tfr細胞從而來治療這些患者，這或許就會使其機體對隨后的PD-1療法產(chǎn)生一定的反應(yīng)，并能提高總體的生存率。醫(yī)學博士Christian H. Ottensmeier表示，我們的研究數(shù)據(jù)為能夠改善癌癥治療指明了一定的方向。

抗PD-1癌癥免疫療法能通過增強機體制造更多抗癌T細胞的能力來發(fā)揮作用，本文研究中，研究人員將抗PD-1療法比喻為在機體免疫反應(yīng)加速器上踩了一腳。不幸的是，并未所有的患者都會對這些免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)，科學家們發(fā)現(xiàn)，抗PD-1療法實際上會讓一小部分患者的治療效果更加糟糕；最新研究表明，Tfr細胞在一些患者機體中功能發(fā)揮失?；蛟S是因為抗PD-1療法在這些患者機體中無法發(fā)揮作用。Tfr細胞大約在10年前被科學家們發(fā)現(xiàn)，從那時開始，研究人員就發(fā)現(xiàn)，Tfr細胞能幫助控制機體B細胞的反應(yīng)強度和能力；但其在癌癥中所扮演的關(guān)鍵角色，研究人員便不得而知了。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00958-6

這項最新研究中，研究人員觀察了來自6種不同類型癌癥患者的組織樣本，包括肝癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌和乳腺癌；研究人員利用單細胞RNA測序技術(shù)來檢測這些腫瘤中Tfr細胞的存在情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對抗PD-1療法耐受的腫瘤或許擁有大量的Tfr細胞，Tfr細胞要比正常調(diào)節(jié)性T細胞更具抑制性，而且其在腫瘤組織中停留的時間更長。更加糟糕的是，Tfr細胞實際上會被抗PD-1療法所激活。

研究者Vijayanand表示，當機體中存在大量這些抑制性細胞時，抗PD-1療法或許就是有害的，免疫系統(tǒng)并沒有得到這種療法治療所帶來的提升。幸運的是，科學家們能利用工具來對抗Tfr細胞，諸如抗CTLA-4癌癥免疫療法則能剔除機體中的Tfr細胞儲存庫；而且這項最新研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，攜帶高水平Tfr細胞的患者或許會從連續(xù)的治療中獲益，臨床醫(yī)生會從CTLA-4治療開始，隨后轉(zhuǎn)到抗PD-1療法中，然而這種方法還需要在臨床試驗中得到進一步證實。對黑色素瘤病例的仔細觀察增加了進一步的研究證據(jù)，即選擇性的連續(xù)免疫療法或許就是能幫助腫瘤中攜帶大量Tfr細胞的癌癥患者的最佳方法。

當對271名黑色素瘤患者進行回顧性研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比利用抗PD-1療法或抗CTLA-4療法（或同時使用兩種療法）治療的患者而言，利用抗CTLA-4療法治療后，再利用抗PD-1療法治療往往會明顯增加患者的總體生存率。研究者解釋道，由于病人的病史和當時使用的藥物，這類回顧性研究或許會存在一定的偏差，但本文研究發(fā)現(xiàn)了一個重要的跡象，結(jié)果表明，研究人員或許正在朝著更好的方向努力來幫助改善患者的生存。下一步研究人員計劃建立一個隨機的臨床試驗，即在給予抗PD-1療法之前先剔除癌癥患者機體中的Tfr細胞，研究人員提醒道，如果將其它類型的調(diào)節(jié)性T細胞都剔除掉的話，那么這些耗竭的細胞就可能會導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生。如果將這些細胞拿出來就可能會移除免疫阻滯，而這對于機體健康是非常必要的。

目前研究人員正在考慮除了抗CTLA-4療法外開發(fā)出新方法來剔除這一細胞群體，而且他們正在與英國癌癥研究所的研究人員聯(lián)合研究來開發(fā)針對這些細胞類型的靶向性療法。此外，他們還正在尋找一種生物標志物，即可以像測試一樣告訴臨床醫(yī)生既定的腫瘤中到底存在多少Tfr細胞。綜上所述，本文研究結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)部的濾泡調(diào)節(jié)性T細胞或能抑制抗PD-1療法給癌癥患者帶來的治療效果。（生物谷Bioon.com）

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