美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的第一批細(xì)胞療法是活的藥物：從癌癥患者身上提取出來、然后經(jīng)過經(jīng)基因改造后靶向攻擊腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。然而，對于許多患者來說，這些先進(jìn)的療法并沒有帶來持久的緩解。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國紐約基因組中心和紐約大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種基因篩選平臺，以確定能夠增強(qiáng)免疫細(xì)胞的基因，使它們在體內(nèi)能夠更加持久存在，并提高它們根除腫瘤細(xì)胞的能力。相關(guān)研究結(jié)構(gòu)于2022年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation”。

在這篇論文中，這些作者描述了合成基因程序的發(fā)現(xiàn)，這些基因程序深刻地重塑了一類特定的稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，使它們更有效地尋找和對抗癌細(xì)胞。在論文通訊作者、紐約基因組中心核心成員、紐約大學(xué)生物學(xué)助理教授Neville Sanjana博士的領(lǐng)導(dǎo)下，他們剖析了來自人類供者的多個T細(xì)胞亞群中近12000個不同基因的影響。這一大規(guī)模基因篩選的目的是準(zhǔn)確識別那些使T細(xì)胞增殖的基因，并了解這些基因如何影響與抗癌有關(guān)的免疫細(xì)胞功能的其他方面。

Sanjana博士解釋說，“迄今為止，對T細(xì)胞的基因改造一直專注于尋找新的抗原或新的CAR。我們采取了一種完全不同的方法：與其改變抗體，我們認(rèn)為為什么不嘗試添加能將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更積極的癌癥斗士的基因？這些引入的基因（下稱修飾基因）在血癌中效果很好，我們相信它們很可能對多種抗原和實(shí)體瘤起作用。”

通過將篩選中發(fā)現(xiàn)的修飾基因與現(xiàn)有的CAR相結(jié)合，這些作出能夠設(shè)計(jì)出更有效地消除腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞。一個特殊的修飾基因，即LTBR（lymphotoxin beta receptor），起著分子青春之泉的作用：有了LTBR，T細(xì)胞就會增殖，擁有更大比例的更年輕、更類似干細(xì)胞的細(xì)胞，并抵制隨著時(shí)間推移而變得功能衰竭。添加LTBR還使T細(xì)胞分泌更多的細(xì)胞因子，這對T細(xì)胞的抗腫瘤活性至關(guān)重要。細(xì)胞因子在使T細(xì)胞更好地與體內(nèi)其他免疫細(xì)胞溝通并對癌癥發(fā)起協(xié)調(diào)攻擊方面發(fā)揮著重要作用。有趣的是，LTBR在T細(xì)胞中通常不表達(dá)，這凸顯了基因組規(guī)模篩選在找到激活全新細(xì)胞程序的基因方面的力量。

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