CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。簡單一點說，CAR-T 就是把病人的免疫T細胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內(nèi)，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。

2017年，FDA首次批準了 CAR-T 療法上市，用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥，CAR-T 療法的成功應(yīng)用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標志著細胞治療時代的到來。截至目前，FDA 已經(jīng)批準了5款 CAR-T 療法上市，而我國也在2021年批準了兩款 CAR-T 療法上市。

然而，CAR-T 在實體瘤卻仍未獲突破，其中一個挑戰(zhàn)是實體瘤存在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），其特征是高表達多種抑制因子，例如 TGF-β。

前列腺癌，是男性發(fā)病率第二的惡性腫瘤，2020年全世界新增前列腺癌患者141萬，在男性中僅次于肺癌。對于前列腺癌，目前主要的治療方法是抗雄激素治療，然而不少患者會進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）并發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前針對趨勢抵抗性前列腺癌還沒有有效的治療方法，患者的臨床結(jié)局很差，因此需要開發(fā)新的療法。

賓夕法尼亞大學的 Carl June 等人在國際頂尖醫(yī)學期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer： a phase 1 trial 的研究論文。

研究團隊開發(fā)了一款針對前列腺特異性膜抗原（PSMA）的 CAR-T 療法，并且對該 CAR-T 細胞進行了進一步優(yōu)化，使其過表達顯性負效應(yīng) TGFβRII（TGFβRDN），從而可以阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項1期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法治療實體瘤是可行的，且總體上是安全的。未來應(yīng)研究針對實體瘤腫瘤微環(huán)境的多管齊下的方法進一步改善治療效果。

癌癥的發(fā)生發(fā)展通常是由基因異常所致，這可能導(dǎo)致腫瘤中表達一些正常組織中完全不存在的蛋白，這種蛋白也被稱為新抗原（neoantigens），也可能導(dǎo)致一些蛋白在腫瘤中高表達，而在正常組織中低表達，這種蛋白被稱為腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen）。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高度表達，代表了一種可用于免疫治療的有希望的腫瘤相關(guān)抗原。

然而，將 CAR-T 療法應(yīng)用于 mCRPC 的治療還面臨一個重大挑戰(zhàn)——免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。特別是 mCRPC 的腫瘤微環(huán)境中 TGF-β 顯著高表達，這會嚴重限制工程化 T 細胞的治療潛力。

之前的臨床前研究表明，在 CAR-T 細胞中過表達顯性負效應(yīng) TGFβRII（TGFβRDN）或通過 CRISPR-Cas9 敲除 TGFBR2，都能夠抑制 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而顯著增強 CAR-T 對腫瘤的抑制作用。因此，研究團隊希望開發(fā)出抗 TGF-β 的 CAR-T 細胞療法，用來治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

研究團隊開發(fā)的這款 CAR-T 療法，以前列腺特異性膜抗原（PSMA）為靶點，同時對 CAR-T 進行了優(yōu)化設(shè)計，以表達 TGFβRDN，從而通過阻斷 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以增強患者的抗腫瘤免疫。

這項1期臨床試驗主要終點是治療的安全性和可行性，次要終點包括評估 CAR-T 細胞的分布、生物活性和疾病反應(yīng)。研究團隊還對腫瘤微環(huán)境進行了綜合分析，以確定抗腫瘤效力和耐藥性的決定因素。

有18名轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者參加了這項1期臨床試驗，其中13人接受了四個劑量水平的治療。這13人中有5人出現(xiàn)了≥2級細胞因子風暴，有4人的前列腺特異性抗原（PSA）下降≥30%。有1人出現(xiàn)了大量克隆 CAR-T 細胞擴增，PSA 下降＞98%，并在之后死于敗血癥引起的器官衰竭。

總的來說，首先，在至少1名患者中觀察到相當大的療效，并且在另外3名患者的冷腫瘤微環(huán)境中觀察到額外的治療活性。其次，檢測結(jié)果顯示，抗 TGF-β CAR-T 細胞減少了腫瘤中的 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；最后，這項臨床研究提供了對這種靶向 PSMA 的抗 TGF-β 的 CAR-T 療法安全性的深入了解。

免疫檢查點療法在多種惡性腫瘤中取得了進展和突破，可以說改變了癌癥治療格局，然而，前列腺癌患者卻未能從中受益。這一次的臨床試驗結(jié)果讓我們看到了免疫療法對前列腺癌的希望。

需要指出的是，作為一種腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen），PSMA 除了在前列腺癌細胞中高表達，在正常前列腺組織、外周血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、小腸等組織也有少量表達，PSMA 在正常組織中廣泛分布可能導(dǎo)致治療時的細胞因子風暴，這是一個需要關(guān)注的問題。

除了 PSMA，目前還有兩項正在進行的靶向前列腺干細胞抗原（PSCA）的臨床試驗（臨床試驗編號：NCT03873805、NCT02744287），而 PSCA 同樣也在多種正常組織中有少量表達。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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