近年來，以 CAR-T 為代表的免疫細(xì)胞治療在腫瘤治療等領(lǐng)域取得的進(jìn)展和突破備受矚目。免疫細(xì)胞治療類產(chǎn)品獲得的突破性進(jìn)展和國(guó)內(nèi)外CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的批準(zhǔn)上市，為晚期腫瘤患者的治療帶來新的希望治療方案。

01 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)與申報(bào)概況

截至目前，全球共已有6款CAR-T細(xì)胞治療免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，均為CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，其中5款在美國(guó)上市、2款在國(guó)內(nèi)上市。在CAR-T領(lǐng)域，美國(guó)擁有最多專利并處于領(lǐng)先地位，但中國(guó)正在迎頭趕上，越來越多的中國(guó)公司參與到CAR-T領(lǐng)域中來，目前在中國(guó)開展的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)量已是全球第一。

根據(jù)全球著名醫(yī)療行業(yè)咨詢公司IQVIA聯(lián)合非營(yíng)利組織癌癥研究所發(fā)布的《The clinical pipeline for cancer cell therapies》，截止到2021年4月16日，全球CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品新增的臨床管線達(dá)到299條，較2020年增長(zhǎng)35%，而在開發(fā)的靶點(diǎn)中，研究最多并有顯著成果的血液瘤靶點(diǎn)是CD19，其次是BCMA。不少公司也在布局針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品，研究靶點(diǎn)最多的是Mesothelin。截至止2021年9月，CDE網(wǎng)站顯示免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)達(dá)39家，申報(bào)數(shù)量達(dá)86次；除已上市的兩款產(chǎn)品，還有多個(gè)品種處在pre-NDA階段。而據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)，美國(guó)已有30多個(gè)產(chǎn)品處在關(guān)鍵臨床階段，3個(gè)產(chǎn)品（含sBLA）處于上市申請(qǐng)狀態(tài)。CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品療法已然成為免疫細(xì)胞療法中的主流療法。

02  中美上市申請(qǐng)法規(guī)比較

美國(guó)NDA/BLA審評(píng)審批流程：

美國(guó)NDA/BLA申請(qǐng)一般由藥理、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)等不同專業(yè)人員成立審評(píng)小組。第一步，由審評(píng)小組進(jìn)行完整性審查（completeness review）,如果資料不全，有可能則會(huì)被拒絕送審受理。如果資料完整，將被受理并啟動(dòng)正式審評(píng)。首先，審評(píng)小組的每位審評(píng)人員先對(duì)自己所負(fù)責(zé)的部分進(jìn)行全面的技術(shù)審評(píng)，每一個(gè)學(xué)科還會(huì)涉及上一級(jí)的審評(píng)。FDA檢查官還會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行PAI檢查。最后，由項(xiàng)目經(jīng)理把各個(gè)審評(píng)人員的審評(píng)意見、現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告等整合到一個(gè)“action package”中，由審評(píng)小組給出建議，F(xiàn)DA高層最終做出最終的批準(zhǔn)與否的決定。通常，NDA包括評(píng)估藥品安全性與有效性的所需的所有數(shù)據(jù)。有時(shí)也會(huì)例外的情況，比如有些問題需要進(jìn)一步的考慮或者存在爭(zhēng)議，。在這種情形下，F(xiàn)DA會(huì)組織顧問咨詢會(huì)，以獲得獨(dú)立的專業(yè)建議并允許公眾提建議。顧問委員會(huì)的結(jié)論不具有法律效力，但是一般FDA會(huì)接受顧問委員會(huì)的建議。因此顧問委員會(huì)的會(huì)議不能等閑視之，申請(qǐng)人需要做好充分準(zhǔn)備。

美國(guó)NDA/BLA審評(píng)時(shí)限：

根據(jù)美國(guó)《處方藥使用者法案》（PDUFA），為加快藥品審查目的，建立兩種審查模式級(jí)審查時(shí)間，即標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)。FDA會(huì)對(duì)每一份申報(bào)是否符合優(yōu)先審評(píng)的要求進(jìn)行評(píng)估，并在收到最初的BLA/NDA 60天內(nèi)，告知申請(qǐng)人優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定情況。優(yōu)先審評(píng)一般在6個(gè)月內(nèi)完成，標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)在10個(gè)月內(nèi)完成。FDA審評(píng)過程中會(huì)動(dòng)態(tài)地問詢交流和要求提供補(bǔ)充資料，審評(píng)時(shí)限不會(huì)延長(zhǎng)。但若在審評(píng)過程中提交重大補(bǔ)充資料，審評(píng)時(shí)限將延長(zhǎng)3個(gè)月。

圖注： FDA標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)時(shí)間表（圖源：FDA CDER 21st Century Review Process）

中國(guó)的NDA審評(píng)審批流程：

與美國(guó)相似，中國(guó)NDA遞交后，需要進(jìn)行形式審查，如符合要求的，5個(gè)工作日予以受理。CDE將組織藥學(xué)、藥理毒理、臨床和統(tǒng)計(jì)等技術(shù)人員進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，審評(píng)過程中，基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥學(xué)注冊(cè)檢查、注冊(cè)檢驗(yàn)。CDE將根據(jù)藥品注冊(cè)申報(bào)資料技術(shù)審評(píng)結(jié)果、核查結(jié)果、檢驗(yàn)結(jié)果等，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行綜合審評(píng)，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）呈送綜合審評(píng)報(bào)告，并提出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的建議，由NMPA最終決定是否批準(zhǔn)。

中國(guó)NDA審評(píng)時(shí)限：

2020年7月1日生效的新版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)，其中標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)的時(shí)限為200個(gè)工作日，優(yōu)先審評(píng)時(shí)限為130個(gè)工作日。以上時(shí)間不包括申請(qǐng)人補(bǔ)充資料、核查后整改以及按要求核對(duì)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書等所占用的時(shí)間；審評(píng)過程中若有發(fā)補(bǔ)，審評(píng)時(shí)間需要相應(yīng)延長(zhǎng)（標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)延長(zhǎng)三分之一，優(yōu)先審評(píng)延長(zhǎng)四分之一）。

圖注：中國(guó)藥品注冊(cè)審評(píng)流程圖  

03 中美CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品批準(zhǔn)信息匯總

04  對(duì)中美免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品上市申報(bào)的分析與思考

隨著藥品注冊(cè)管理辦法（2020年第27號(hào)令）的發(fā)布實(shí)施，我國(guó)深化藥品審評(píng)審批改革的成果得以鞏固，上市審評(píng)時(shí)限（標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)和優(yōu)先審評(píng)）已與FDA的審評(píng)時(shí)限基本一致，這為中美上市審批時(shí)限趨同奠定了法規(guī)基礎(chǔ)，使得中美同時(shí)申報(bào)同時(shí)審批成為可能。

依照上述表中的信息，當(dāng)前美國(guó)上市批準(zhǔn)的5款免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品均獲得了優(yōu)先審評(píng)。2017年至2020年3款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品（Kymriah?、Yescarta?、Tecartus?）從申報(bào)完成到批準(zhǔn)上市時(shí)長(zhǎng)均小于8個(gè)月，且均在PDUFA 日期前約1個(gè)月獲批上市，由此可見FDA對(duì)于具有突破性療效的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的重視與支持。Breyanzi?的上市審評(píng)超出13個(gè)月，主要原因有：因重大CMC補(bǔ)充資料PDUFA 日期延期3個(gè)月；受新冠疫情影響FDA現(xiàn)場(chǎng)核查延期在PDUFA 日期后2個(gè)多月才批準(zhǔn)。 Abecma?的首次上市申報(bào)則是因CMC資料的不充分，而未通過FDA完整性審查，用時(shí)2個(gè)月完善后重新申報(bào)，FDA在PDUFA 日期前一天批準(zhǔn)上市。Breyanzi? 和Abecma?上市申報(bào)和審批時(shí)限均因?yàn)镃MC顯著延長(zhǎng)。        

2021年NMPA批準(zhǔn)兩款細(xì)胞治療產(chǎn)品奕凱達(dá)?和倍諾達(dá)?上市，兩款產(chǎn)品且均給予了優(yōu)先審評(píng)，審評(píng)審批時(shí)限分別為16個(gè)月和14個(gè)月，延長(zhǎng)的主要原因?yàn)閷徳u(píng)過程中補(bǔ)充資料提交和審評(píng)及應(yīng)對(duì)注冊(cè)監(jiān)管要求。

如何縮短中美免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)上市的，如何縮短申報(bào)和審批時(shí)限？對(duì)此，筆者有分享以下幾點(diǎn)思考：

·免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床開發(fā)周期短，需要有很好的CMC規(guī)劃，進(jìn)行充分的CMC研究，避免審評(píng)過程中因重大的補(bǔ)充資料而延長(zhǎng)PDUFA日期（FDA）；或提交補(bǔ)充資料（CDE），而增加補(bǔ)充申請(qǐng)資料審評(píng)時(shí)間（CDE）。

·免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)藥物，CMC研究需要更多的數(shù)據(jù)支持可比性評(píng)價(jià)，甚至需要臨床研究數(shù)據(jù)支持。

·新冠疫情常態(tài)化環(huán)境下，做好準(zhǔn)備以及時(shí)靈活應(yīng)對(duì)不同形式的核查形式（現(xiàn)場(chǎng)檢查或遠(yuǎn)程檢查）。

 藥物上市的根本目的是解決患者的需求，藥物研發(fā)應(yīng)以患者需求為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向已經(jīng)成為普遍共識(shí)。當(dāng)前我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，患者對(duì)于藥物的安全性、治療體驗(yàn)和生存質(zhì)量都有了更高的期望。期待未來有更多產(chǎn)品獲批上市，讓全球更多患者因此受益。(生物谷 bioon）

小編推薦會(huì)議  2022（第十三屆）國(guó)際細(xì)胞治療大會(huì)

http://meeting.bioon.com/2022cell-therapies