1、 腫瘤免疫療法方興未艾

腫瘤免疫療法（IO）是當(dāng)前藥物研發(fā)的焦點，其中最熱門的靶點當(dāng)屬PD-1/PD-L1。全球共有5個PD-1/PD-L1新藥上市，分別是Opidivo（BMS），Keytruda（MSD），Tecentriq（Roche），Imfinizi（Astrazeneca），Bavencio（Merck KGaA/Pfizer）。12月初，信達(dá)遞交了首個國產(chǎn)PD-1單抗上市申請，也拉開了國內(nèi)PD-1/PD-L1新藥上市的序幕。

目前全球開展了大量的研究，新的檢查點（checkpoint）靶點的臨床試驗和項目值得密切關(guān)注。最值得期待是IDO靶點，這是一種抑制免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，能夠促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的生成，并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活。因此，IDO酶能幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，讓它們繼續(xù)生長。

Incyte在IDO抑制劑開發(fā)方面處于領(lǐng)先地位。2018年上半年，Incyte將發(fā)布該領(lǐng)域第一個嚴(yán)格的3期臨床數(shù)據(jù)。這項名為Echo-301的試驗評估了epacadostat與Keytruda組合一線治療黑色素瘤的效果。黑色素瘤的臨床治療曾被PD-1單抗的橫空出世而改變。IDO抑制劑與PD-(L)1和組合產(chǎn)生的不僅僅是增量效益，而且有望在PD-(L)1和CTLA4靶點之后，增加一種全新的檢查點抑制劑類別。這個大型的臨床研究一旦能夠在黑色素瘤上證實有效，將會給其他瘤種帶來希望。

另一個重要的IO靶點是Lag3，BMS的relatlimab抗體已經(jīng)在抗PD-(L)1單抗治療后疾病仍然進(jìn)展的Lag3陽性患者身上證實有效。此外，Nektar公司的CD122激動劑NKTR-214與Opdivo組合療法，可以使PD-L1表達(dá)陰性的患者有反應(yīng)，有望將他們的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。

除了以上提到的檢查點靶點，2018年還有大量針對其他新靶點的免疫組合療法開展研究，其中值得關(guān)注的靶點包括Tim3，CD40，Icos，ITR，CEA，TLR9，4-1BB（CD137）。新的數(shù)據(jù)會給投資者一個更明確的答案——檢查點抑制劑組合策略與PD-(L)1抑制劑相比，能否產(chǎn)生更好的療效。

需要注意的是，目前人們對IO領(lǐng)域的期望太高，Ox40，CSF-1R和Kir這些靶點出現(xiàn)的挫折提醒我們需要冷靜管理期望值。新藥研發(fā)中的失敗可能是我們必須接受的常態(tài)。阿斯利康（AstraZeneca）首席執(zhí)行官Pascal Soriot先生曾在去年十月份的新聞發(fā)布會上說過：“人們總是高估近期的變化，低估新技術(shù)的長期影響力。這種情況也可能發(fā)生在腫瘤免疫學(xué)上?！?/p>

明年，有幾個非常重要的一線治療肺癌的試驗結(jié)果會公布，這些研究也將奠定免疫腫瘤學(xué)在2018年的基調(diào)。上半年，BMS的Checkmate-227試驗將迎來結(jié)果，Astrazeneca公司Mystic試驗在無進(jìn)展生存期（PFS）上未達(dá)到臨床終點，接下來的整體生存率（OS）的結(jié)果令人期待。由于更換了試驗設(shè)計，Merck公司的Keynote-189數(shù)據(jù)可能會推遲到2019年。最近羅氏公布的數(shù)據(jù)令人鼓舞。11月份，羅氏的Impower-150試驗顯著延長了無進(jìn)展生存期（PFS），該試驗評估了Tecentriq+ Avastin+化療的三聯(lián)療法的療效，對照藥物包含目前的肺癌一線療法Avastin+化療。該研究的全部數(shù)據(jù)，包括共同主要終點總生存期（OS）按計劃會在2018年上半年發(fā)布。研究人員透露OS的最初觀察結(jié)果令人振奮。如果Tecentriq相比現(xiàn)有治療方案的優(yōu)勢得到證實，將有望改變非小細(xì)胞肺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。

2、非癌癥領(lǐng)域值得關(guān)注的新藥和里程碑事件

2018年除了新的癌癥免疫療法，其他治療領(lǐng)域也有新藥會迎來重要里程碑。

首先是小型生物制藥公司表現(xiàn)亮眼。Spark Therapeutics治療特定遺傳性眼疾的創(chuàng)新基因療法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）去年12月20日獲批上市，成為首款在美國獲批、靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法，而且比預(yù)期提前了一個多月上市。

另外一款基因療法也引人注目。AveXis公司的AVXS-101是治療脊髓性肌萎縮（SMA）1型的基因療法，旨在通過治療主要SMN基因的缺陷和/或丟失，來解決SMA的單基因問題并防止肌肉的進(jìn)一步退化。去年11月份，AveXis公司公布的1期臨床試驗結(jié)果令人驚喜：進(jìn)行AVXS-101治療的所有15例患兒（年齡在20個月左右）全部存活且沒有不良反應(yīng)，這意味著他們一天中的大部分時間都不需要依靠呼吸機呼吸。而且沒有重大安全問題出現(xiàn)。去年12月份，AveXis公司宣布啟動AVXS-101在2型SMA患者中的1期臨床試驗。因為AVXS-101靶向SMA的根本病因，該公司樂觀地認(rèn)為有望在2型SMA患者的試驗中觀察到類似的療效。

Alnylam和Ionis公司的開創(chuàng)性RNA療法也在審批流程當(dāng)中。Alnylam在去年12月份已經(jīng)向美國FDA提交了歷史上首個RNAi療法patisiran的新藥申請（NDA）并且申請進(jìn)行優(yōu)先審評，如果獲得批準(zhǔn)，審評期可能縮短至六個月。Patisiran是一種靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）的在研RNAi療法，用于治療患有遺傳性甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變（hATTR淀粉樣變）的成年患者。

Ionis 公司治療亨廷頓病的在研新藥IONIS-HTTRx是一款靶向編碼HTT蛋白的mRNA的反義（antisense）創(chuàng)新療法，在臨床1/2a期試驗中，它顯著降低了患者體內(nèi)的突變亨廷頓蛋白的產(chǎn)生。羅氏準(zhǔn)備以4500萬美元的價格，接手對IONIS-HTTRx的全部后續(xù)臨床開發(fā)。羅氏最近啟動了開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗繼續(xù)評估IONIS-HTTRx的長期療效。IONIS-HTTRx已經(jīng)獲得了美國FDA和歐洲藥品管理局授予的孤兒藥資格。

另外，幾款治療偏頭痛的抗CGRP療法有望問世，包括Aimovig（Amgen/Novartis），galcanezumab（Eli Lilly），F(xiàn)remanezumab（Teva）。12月，galcanezumab和fremanezumab先后遞交了生物制劑許可申請（BLA）；Fremanezumab同時還被授予優(yōu)先審評和快速通道資格。

3、2018有望上市的TOP10重磅新藥

Evaluate根據(jù)2022年的銷售額預(yù)測，提出了2018年有望上市的10大重磅新藥。其中諾和諾德（Novo Nodisk）的糖尿病新藥Semaglutide已經(jīng)早于預(yù)期獲得FDA批準(zhǔn)上市（2017年12月15日）。其他即將上市的新藥中，Gilead治療艾滋病的Bictegravir和FTC/TAF的組合療法的PDUFA日期（目標(biāo)批準(zhǔn)日期）是2月12日。新的HIV三聯(lián)療法獲批，將進(jìn)一步鞏固Gilead在HIV感染和艾滋病治療領(lǐng)域的領(lǐng)軍地位。

在癌癥領(lǐng)域，靶向IDO1酶的同類首個（first-in-class）高效選擇性口服抑制劑Epacadostat前面已經(jīng)提到，這是今年最受關(guān)注的腫瘤免疫療法之一。艾伯維（AbbVie）的Rova-T是一種在研的抗體藥物偶聯(lián)物，能夠靶向DLL3蛋白，同時能夠靶向癌癥干細(xì)胞，該藥正在與BMS的Opdivo和Yervoy開展組合療法的臨床試驗，治療復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC），2期臨床結(jié)果將在2季度公布。強生（Johnson & Johnson）的apalutamide是一款用于治療未轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌的雄激素受體抑制劑，12月21日，強生向FDA遞交了新藥申請（NDA）并且獲得優(yōu)先審評資格，意味著將在六個月內(nèi)完成審批。

在其他疾病領(lǐng)域，Celgene公司的ozanimod是一種治療多發(fā)性硬化癥的全新口服藥物。去年11月，Celgene公布了一項3期臨床試驗的詳細(xì)結(jié)果，該試驗證實了與β-1a干擾素（IFN）相比，ozanimod能夠顯著降低多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)。根據(jù)這項試驗的出色結(jié)果，Celgene計劃在今年底向美國FDA遞交上市申請。

AbbVie公司出現(xiàn)在該榜單的第2種藥物elagolix是一種口服型促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑短效分子，治療子宮內(nèi)膜異位癥和相關(guān)疼痛。去年10月底，elagolix獲得美國FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格。AbbVie預(yù)計PDUFA日期在2018年第二季度。

在罕見病方面，Shire公司的lanadelumab（SHP643）是一種抑制激肽釋放酶(Kallikrein)功能的單克隆抗體，用于治療遺傳性血管性水腫（HAE）。去年5月，Shire公布了臨床3期試驗的結(jié)果，平均HAE發(fā)作頻率顯著降低87％，該藥物已經(jīng)獲得了FDA和歐盟藥物管理局（EMA）頒發(fā)的孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定。Shire計劃在2018年初向美國FDA提交新藥申請（BLA）。

該榜單的最后一個藥物是GW制藥公司的Epidiolex，這是一種純植物來源的大麻二酚（cannabidiol，CBD）口服制劑，就在去年12月28日，GW剛剛向FDA遞交了新藥申請（NDA）并獲得優(yōu)先審評資格，Epidiolex用于治療耐藥性Lennox-Gastaut綜合征（LGS）和Dravet綜合征——兩種罕見和難治性的兒童期發(fā)作的癲癇，PDUFA目標(biāo)日期是2018年6月27日。

對醫(yī)藥行業(yè)來說，2017年是不平凡的一年。我們期待行業(yè)能在2018年保持這個良好的勢頭，為全球患者帶來更多重磅新療法！(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）