CAR-T細胞療法是腫瘤界一顆冉冉升起的新星，它有望成為癌癥的終極療法。然而，目前的CAR-T療法存在著三個重要缺陷：靶向性差、適應(yīng)能力有待提高、響應(yīng)強度無法靈活調(diào)節(jié)。針對這些問題，波士頓大學(xué)的華人科學(xué)家Wilson W. Wong教授帶領(lǐng)的團隊研發(fā)出了一種新型CAR-T細胞（SUPRA CAR-T細胞），其特點是“分離、通用、可編程”。它能夠自發(fā)“升級”結(jié)合多種抗原，不需要人們對它進行重編程，它就能夠改變攻擊的靶點，變異的腫瘤細胞也逃不過它的法眼。它也可以自動調(diào)節(jié)T細胞的活性，將治療的副作用降至最低。它還能夠根據(jù)不同的細胞類型，控制細胞特異的信號傳導(dǎo)。這些特性有助于它阻止腫瘤復(fù)發(fā)、降低副作用，以及提高特異性。

SUPRA CAR-T系統(tǒng)的設(shè)計

這個超級CAR由兩種成分組成，一個是T細胞表面的“通用”受體，另一個是專門靶向腫瘤細胞的“適配器”分子。“通用”受體包括胞內(nèi)信號域和胞外亮氨酸拉鏈，腫瘤“適配器”則包括同源亮氨酸拉鏈和單鏈抗體。單鏈抗體與腫瘤表面的抗原結(jié)合，“適配器”亮氨酸拉鏈再去結(jié)合通用受體的亮氨酸拉鏈，激活通用受體。SUPRA CAR-T細胞與以往用于治療的CAR-T細胞不同的地方在于，它能不經(jīng)過“重編程”就對多種抗原作出反應(yīng)，有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)。當(dāng)腫瘤細胞出現(xiàn)靶點基因突變時，研究人員只需要向患者體內(nèi)注入一批新抗體，而不必對T細胞進行重編程。這大大節(jié)約了治療的費用。

圖1 常規(guī)CAR和超級CAR的比較

這個分離的CAR設(shè)計有一個特點，即，它能夠通過多種機制調(diào)節(jié)T細胞的活性，例如調(diào)節(jié)“通用”受體胞外區(qū)或“適配器”分子亮氨酸拉鏈親和性、調(diào)節(jié)腫瘤抗原和“適配器”親和性、改變“適配器”分子濃度、調(diào)節(jié)“通用”受體的表達。Wong教授團隊檢測了SUPRA CAR系統(tǒng)靶向多種抗原的能力。首先，他們對人源初始CD8+ T細胞進行了編程，使它表達RR通用受體。然后，他們設(shè)計了三個不同的“適配器”，它們分別靶向三個常見的腫瘤抗原α-Her2、α-Axl和α-間皮素。編程的CD8+ T細胞在體外與表達Her2、Axl和間皮素的髓系白血病細胞共培養(yǎng)，研究人員加入了“適配器”分子后，T細胞殺死了相應(yīng)的腫瘤細胞。

圖2 SUPRA系統(tǒng)借助不同的“適配器”分子，靶向多個抗原。

調(diào)節(jié)SUPRA CAR-T活性的競爭性“適配器”

許多接受CAR-T細胞療法的患者都會遭遇細胞因子風(fēng)暴，嚴重時可致命，因此調(diào)節(jié)CAR-T細胞活性就成為了目前科研工作中的一個重點。Wong教授團隊使用一種競爭性的“適配器”分子，去結(jié)合其他的“適配器”分子，抑制T細胞表面“通用”受體的活性。

圖3 抑制超級CAR系統(tǒng)活性的競爭性“適配器”

三種競爭性亮氨酸拉鏈均可結(jié)合至靶向腫瘤的“適配器”，它們的親和性不同，所以對T細胞抑制的程度也不同。

SUPRA CAR-T系統(tǒng)的控制

對腫瘤的靶向治療而言，“脫靶”一直是一個亟待解決的問題。科學(xué)家們一直使用腫瘤細胞表面的CD19 + Her-2、CD19 + CD20等分子去識別癌細胞。最近，也出現(xiàn)了識別CD22和CD123的CAR。然而，腫瘤細胞仍可通過關(guān)閉或下調(diào)這些分子的表達躲過免疫系統(tǒng)的攻擊。因此，人們需要對T細胞進行重編程，使它能夠靶向癌細胞表面的其他抗原。SUPRA CAR-T細胞的問世，讓人們不需要對T細胞進行基因上的改造，就能使它靶向不同的抗原。

腫瘤靶向治療的另一個局限性在于識別單一特異性抗原，它決定了腫瘤的特征和毒性。目前已研發(fā)出可識別多種抗原的CAR-T細胞，這提高了CAR-T細胞療法的特異性。然而，這些受體針對的抗原過于單一，T細胞靶向治療的風(fēng)險不容忽視。研究人員使用了Axl作為安全性標志物，將它與Her-2“適配器”分子相結(jié)合，使Her-2“適配器”分子無法與通用受體反應(yīng)，保護了Her2+/Axl+的細胞。

圖4 超級CAR用于細胞選擇

Axl作為安全性標志物，能夠抑制超級CAR-T細胞活性。

新型CAR-T細胞的出現(xiàn)，有望提高細胞療法的靈活性、特異性和安全性。它能夠不經(jīng)過“重編程”的步驟，直接靶向多種抗原。而SRPRA CAR的靈活性和功能性，又是目前所有生物分子標記的抗體中最高的。希望這種能夠靶向多種抗原、控制T細胞活性以及控制多種細胞特異性信號通路的SUPRA CAR系統(tǒng)能夠早日用于臨床治療，為廣大患者帶來福音！

參考文獻

Cho et al., Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038