編者按：在組織再生領(lǐng)域，干細(xì)胞療法有著光明的前景。機(jī)體可通過(guò)直接和間接的機(jī)制對(duì)細(xì)胞治療的效果進(jìn)行調(diào)節(jié)。然而，干細(xì)胞治療在臨床中的應(yīng)用中仍具有局限性，包括體內(nèi)存活率低、致癌風(fēng)險(xiǎn)高、靶向性差、存放時(shí)間短。針對(duì)干細(xì)胞的這些不足，美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校生物醫(yī)學(xué)工程系的終身教授程柯研發(fā)出了一種細(xì)胞模擬微粒。這項(xiàng)新的技術(shù)有望帶來(lái)干細(xì)胞治療領(lǐng)域的革新。

    在全世界范圍內(nèi)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率一直居高不下。它的治療費(fèi)用也為全球帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。缺血性心臟?。?/span>IHD），包括心肌梗死，是一種尤為嚴(yán)重的心血管疾病。血供不足可導(dǎo)致心肌永久性或漸進(jìn)性損傷，進(jìn)而發(fā)展成為心力衰竭。

    利用相關(guān)藥物進(jìn)行干預(yù)，能夠改善心衰患者的預(yù)后，但對(duì)于縮小心肌組織上的疤痕無(wú)能為力。心臟移植也常受限于捐獻(xiàn)數(shù)量不足。再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，為干細(xì)胞療法贏得了高度關(guān)注，也讓人們對(duì)其在IHD治療中的應(yīng)用寄予厚望。

    已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，多種干細(xì)胞與IHD中的心肌修復(fù)相關(guān)。然而，心臟移植后的干細(xì)胞分化以及旁分泌治療收效甚微，或者需要很長(zhǎng)的時(shí)間才顯示出些許效果。這與臨床前研究取得的、令人興奮的進(jìn)展形成了鮮明對(duì)比。我們不禁要問：干細(xì)胞用于心臟病治療真的無(wú)效嗎？為了改善患者的預(yù)后，我們還應(yīng)該做些什么？

干細(xì)胞用于心臟修復(fù)需突破的瓶頸

    致癌性：胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞都有較高的致癌風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)來(lái)講，成體干細(xì)胞安全一些。然而，干細(xì)胞是來(lái)源于活體的制劑，它的致癌風(fēng)險(xiǎn)不容小視。

    免疫原性：患者的免疫不耐受，是影響干細(xì)胞治療效果的另一個(gè)重要因素。使用自身細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)，但是改造自身細(xì)胞十分耗時(shí)且費(fèi)用高昂。而且，改造干細(xì)胞的過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生免疫問題。

    存活率：干細(xì)胞注入人體后存活率很低，這限制了它的長(zhǎng)期療效。貧血的局部環(huán)境和再灌注損傷阻礙了干細(xì)胞的存活。更不利的是，再灌注過(guò)程會(huì)讓活性氧和炎癥細(xì)胞對(duì)心臟造成繼發(fā)性損傷。

    組織靶向性：直接將細(xì)胞注入損傷組織通常需要進(jìn)行開胸手術(shù)，對(duì)輕中度心臟病患者而言十分不合適。血管內(nèi)輸送的方式更安全，然而如何將細(xì)胞定向輸送到損傷的組織，是當(dāng)前需要解決的問題。

    存放/運(yùn)輸穩(wěn)定性：凍融過(guò)程也會(huì)對(duì)細(xì)胞活性造成影響。干細(xì)胞來(lái)源于活體，在應(yīng)用于臨床前需妥善保存。即取即用的可能性微乎其微。

目前采用的解決方案

    存活率：多次注射可保證患者體內(nèi)始終存在一定數(shù)量的干細(xì)胞，保證有足夠的旁分泌因子參與心臟的修復(fù)。然而，反復(fù)注射會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心肌內(nèi)和冠狀動(dòng)脈內(nèi)等侵入性的注射途徑。建議進(jìn)行靜脈注射，通過(guò)血液輸送干細(xì)胞至靶器官?；?qū)⑦@些細(xì)胞封裝在生物材料中，這樣可以延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間、減弱免疫反應(yīng)。還可將治療用干細(xì)胞固定在心臟表面。使用水凝膠和心臟補(bǔ)片在心臟表面固定干細(xì)胞通常需要進(jìn)行開胸手術(shù)，這限制了它們的廣泛使用。然而，對(duì)于晚期心力衰竭患者和/或需要開胸手術(shù)的患者而言，其獲益/風(fēng)險(xiǎn)比較高。

致癌性/免疫原性：目前，我們建議采用無(wú)細(xì)胞藥物代替干細(xì)胞用于心臟修復(fù)。包括成體干細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞可分泌外泌體，它包含了干細(xì)胞的活性成分（mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)）。而它促進(jìn)心臟細(xì)胞再生的潛能已得到多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的證實(shí)。然而，外泌體的提取無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，我們只能從干細(xì)胞條件培養(yǎng)基中獲取少量外泌體。

新的解決方法：細(xì)胞模擬微粒（Cell Mimicking Microparticles, CMMP）

最近，北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校的程柯教授與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的張金盈教授合作，研發(fā)出了一種可用于心臟修復(fù)的“細(xì)胞模擬微?！?。它使用生物可降解&可相容的聚乳酸-羥基乙酸共聚物作骨架，采用雙乳化法，將干細(xì)胞分泌因子裝入聚合物內(nèi)，形成藥物控釋微粒。它外面包裹了心臟干細(xì)胞膜。

圖1：CMMP的制備。A：闡述了CMMP的制備過(guò)程及其在心臟修復(fù)過(guò)程中的應(yīng)用。B：CMMP由含干細(xì)胞分泌因子的多孔高聚物、干細(xì)胞膜制備而成。

    這些CMMP保留了干細(xì)胞的主要功能成分，也顯示出了干細(xì)胞的治療效果。它擺脫了活體干細(xì)胞的幾個(gè)主要缺陷，例如低溫保存困難和致癌性。此方法還可用于其他細(xì)胞，例如間充質(zhì)干細(xì)胞。通過(guò)此方法制備的人工間充質(zhì)干細(xì)胞治療活性不受凍融過(guò)程影響。CMMP與外泌體的差異見表1：

表1    CMMP和外泌體的差異總結(jié)

CMMP在臨床上應(yīng)用的前景光明，但仍然面臨著一些挑戰(zhàn)。首先，制備人工干細(xì)胞仍然需要細(xì)胞加工過(guò)程，只是省略了獲取和包裝細(xì)胞的步驟，且無(wú)細(xì)胞產(chǎn)品的配方會(huì)更加簡(jiǎn)單；其次，這種人工干細(xì)胞的尺寸在微米級(jí)，因此需要解決全身輸送的問題，否則會(huì)引發(fā)血管栓塞。未來(lái)，科學(xué)家們應(yīng)重點(diǎn)研發(fā)納米級(jí)、精準(zhǔn)定位的合成干細(xì)胞，使其能夠通過(guò)靜脈注射更方便地參與心臟修復(fù)。

圖2：干細(xì)胞治療心臟病過(guò)程面臨的挑戰(zhàn)及解決方案

    干細(xì)胞用于心臟修復(fù)已有17年歷史，它尚未被埋沒，也不應(yīng)被埋沒。盡管它面臨著一些挑戰(zhàn)，也會(huì)有層出不窮的解決方案推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。目前有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的患者迫切需要新的療法，來(lái)改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。雨后春筍般的新技術(shù)，正在以其巨大的潛力，使干細(xì)胞治療領(lǐng)域呈現(xiàn)出煥然一新的面貌，更好地造福人類。

參考文獻(xiàn)：

Tang JN, Cores J, Huang K, Cui XL, Luo L, Zhang JY, Li TS, Qian L, Cheng K. Concise Review: Is Cardiac Cell Therapy Dead? Embarrassing Trial Outcomes and New Directions for the Future. Stem Cells Transl Med. 2018 Apr;7(4):354-359. doi: 10.1002/sctm.17-0196. Epub 2018 Feb 22.