近年來，過繼性細胞治療(adoptive celltherapy，ACT)作為腫瘤免疫療法的杰出代表，已然成為了國際研發(fā)熱點。主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類，其中以CAR-T最為突出，目前已有兩款產(chǎn)品獲批上市用于治療B細胞惡性血液腫瘤。

眾所周知，進行過繼性細胞治療(ACT)，醫(yī)生需要從癌癥患者身上抽取血液樣本，篩選出T細胞，并在實驗室中對其進行重新設(shè)計，使其變成超級抗癌戰(zhàn)士。然后在體外培養(yǎng)擴增，將數(shù)十億的殺傷性T細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，通過直接殺死或者激活機體免疫反應(yīng)以消滅腫瘤細胞，最終實現(xiàn)治療癌癥的目的。

目前，過繼性細胞治療(ACT)已經(jīng)成為了黑色素瘤和許多血液癌癥最有效的治療方法之一，但該療法用于包括胰腺癌在內(nèi)的侵襲性實體瘤并不是非常有效的。

問題在于體內(nèi)的數(shù)百種類型的T細胞，并不是每個都能成為好的癌癥戰(zhàn)士。而鑒別和篩選出對抗高度惡性腫瘤所需的確切T細胞是非常困難的，這類T細胞必須浸潤腫瘤，并且能夠在惡劣的癌癥環(huán)境中存活足夠長的時間以殺死所有的腫瘤。

幸運的是，來自美國南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)，Hollings癌癥中心的一個研究團隊找到了這種具備以上要求的，能夠?qū)骨忠u性實體瘤的T細胞，研究由微生物學(xué)和免疫學(xué)副教授Chrystal Paulos博士領(lǐng)導(dǎo)，并將這一突破性發(fā)現(xiàn)發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》上。表明表面具有CD26蛋白的T細胞具有最佳的抗癌能力。

CD26高水平人T細胞被激活并顯示出抗腫瘤活性(圖片來源 nature)

這個發(fā)現(xiàn)之路始于團隊開始研究一系列過繼性細胞治療(ACT)中尚未廣泛使用的T細胞(有許多不同的T細胞家族)，大多數(shù)過繼性細胞治療(ACT)使用的是CD8家族的T細胞，但Paulos團隊選擇專注于CD4家族。

Paulos團隊的研究生Stefanie Bailey和論文的主要作者解釋道：“在免疫治療中，CD4 T細胞通常情況下是被忽視的。由于CD8 T細胞具有很強的抗癌能力，因此在這方面的研究存在偏差。而CD4 T細胞主要以幫助其他細胞發(fā)揮功能而聞名，被稱為”輔助性T細胞”。但該研究表明，CD4 T細胞也能清除癌細胞”。

CD8+T細胞、Th1細胞抗腫瘤活性逐步衰退， Th17細胞抗腫瘤活性持續(xù)存在 (圖片來源MUSC)

在此之前，該研究小組發(fā)現(xiàn)了一種稱為Th17細胞的特殊類型的CD4 T細胞，對侵襲性實體瘤非常有效。但他們需要方法來鑒定血液樣本中的Th17細胞，將其篩選出來并用于過繼性細胞治療(ACT)。在此之后，一項新的研究引起了Bailey的注意，他們發(fā)現(xiàn)表面上帶有CD26蛋白的T細胞攜帶Th17標(biāo)記物。而CD26是位于細胞表面的一種多功能蛋白，并且在免疫學(xué)領(lǐng)域是非常有名的。

雖然CD26是眾所周知的，但Paulos的研究小組是第一個研究它在抗癌方面的作用。首先，他們發(fā)現(xiàn)所有的CD4 T細胞表面上的CD26蛋白表達水平都不相同，有的CD26很少甚至沒有，有的是中等水平，有的高水平。此外，這三種CD26表達水平的T細胞組對抗癌癥的能力也大不相同。

CD26陰性T細胞遷移能力增強，但持續(xù)性低，無法應(yīng)對腫瘤復(fù)發(fā)問題。CD26 中等程度表達和CD26高表達的T細胞表現(xiàn)出相似的抗腫瘤活性，但免疫學(xué)特性顯著不同。盡管遷移能力不高，但CD26 中等程度表達的T細胞能夠持續(xù)存在。CD26高表達的T細胞表現(xiàn)出抗凋亡和干細胞特性，且能夠長期持續(xù)存在，共分泌多種細胞因子和細胞毒性分子，具有天然的向各種實體瘤遷移的能力(圖片來源 nature)

基于初步試驗顯示出的高CD26 T細胞具有許多弱免疫細胞的特征，研究小組猜想，高CD26水平的T細胞對抗癌癥的能力比較差，但結(jié)果卻令人驚訝，更深入的研究表明恰恰相反。

Bailey說：“當(dāng)你看到高CD26 T細胞時，它們看起來很“疲憊”，似乎無法對癌癥產(chǎn)生長期的反應(yīng)，因為它們的表現(xiàn)并不像我們希望用于治療的那種T細胞。但結(jié)果卻可以用“非常震驚“來形容”，這些高CD26的T細胞不僅可以殺死多個實體腫瘤，而且還可以在病人身上長期存活下來?！?/p>

不管外在表現(xiàn)如何，但高表達CD26的T細胞具有其他兩種類型的細胞缺乏的兩個關(guān)鍵特征。首先，它們能抵抗細胞凋亡(導(dǎo)致細胞死亡的過程)并在惡劣的腫瘤環(huán)境中存活。其次，它們具有干細胞樣的特性，在注入患者體內(nèi)后能夠重新并持續(xù)生長。

而過繼性細胞治療(ACT)的過人之處就在于它是一種活細胞療法。也就是說，T細胞殺死腫瘤后，會繼續(xù)存在于患者體內(nèi)，所以如果腫瘤復(fù)發(fā)，那么T細胞可以再次對它們發(fā)起攻擊并將其殺死。

研究小組發(fā)現(xiàn)，CD26高水平的T細胞是優(yōu)秀的癌癥戰(zhàn)士，將有助于推動T細胞免疫治療在癌癥和其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用。到目前為止，研究人員尋找了多個標(biāo)記來鑒定過繼性細胞治療(ACT)的最佳T細胞。這一突破性發(fā)現(xiàn)表明，一長串的備選標(biāo)記可以縮短為一個：CD26?，F(xiàn)在，研究人員可以通過CD26的表達水平來鑒定具有優(yōu)越治療潛力的T細胞，從而可以最大限度地增加過繼性細胞治療(ACT)成功殺死腫瘤的機會。

此外，該研究小組還觀察到，在實體瘤中，具有CD26的T細胞在腫瘤部位能夠產(chǎn)生更好的治療反應(yīng)，表明在腫瘤浸潤性T細胞上具有CD26表達直接與患者的反應(yīng)相關(guān)。

動物研究模型包括黑色素瘤、間皮瘤和胰腺癌。當(dāng)增加CD26供體T細胞百分比浸潤腫瘤時，攜帶這些類型腫瘤的動物模型獲得了更好的治療結(jié)果。其中黑色素瘤治愈率為50％，間皮瘤為95％。對于胰腺癌沒有治愈性的反應(yīng)，但腫瘤縮小了67%，并在臨床前模型中延長了小鼠存活期。這些研究結(jié)果表明，該療法或許在聯(lián)合治療方面效果很好。

Paulos補充說：“我們對這一發(fā)現(xiàn)的更廣泛的臨床意義感到興奮。使用高表達CD26的 T細胞不僅有益于過繼性細胞治療(ACT)，而且還有助于增強其他癌癥免疫療法(如檢查點抑制劑、疫苗和細胞因子療法)的有效性，不同表達水平的CD26人CD4 T細胞也可以用來治療感染性疾病和自身免疫病的患者。

此外，其不僅僅是增強免疫療法的有效性，它還能提供更多潛在益處。比如說：如果患者獲得了正確的細胞類型，也許治療過程中就不需要那么多的細胞，這樣就可以減少很多費用以及治療時間。這對于患者來說，絕對是意義重大。畢竟已經(jīng)上市的兩款CAR-T細胞產(chǎn)品價值不菲，而且對于接受細胞治療的患者來說，時間無疑也是最為關(guān)鍵的一個環(huán)節(jié)，考慮到患者病情已經(jīng)到達晚期，每拖延一天就會耽誤治療時間。(生物谷Bioon.com）