人類腫瘤治療史上的里程碑無(wú)疑一定有一座是腫瘤免疫療法的。而腫瘤免疫療法的主要兩大領(lǐng)域，細(xì)胞治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑都在飛速發(fā)展。目前，已經(jīng)有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市，包括默沙東的Keytruda、百時(shí)美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國(guó)默克生產(chǎn)的Bavencio以及阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。

而以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫療法目前也已經(jīng)有兩款上市，即諾華的Kymriah以及Kite公司（現(xiàn)已被吉列德公司收購(gòu)）的Yescarta。

然而，目前上市的細(xì)胞免疫療法Kymriah以及Yescarta都是針對(duì)血液腫瘤的，對(duì)于實(shí)體腫瘤而言，目前的CAR-T仍然還面臨許多困難，比如治療實(shí)體瘤效果不佳，不能夠有效地浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部，CAR-T細(xì)胞生存時(shí)間不長(zhǎng)等等。

3月5日，最新一期國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然-生物技術(shù)》在線發(fā)表了一篇關(guān)于免疫治療腫瘤的重磅文章，一組來自日本的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過將IL-17以及CCL-19基因轉(zhuǎn)入CAR-T細(xì)胞制備出能夠有效殺傷腫瘤的“超級(jí)CAR-T細(xì)胞”，能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存，這種細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間更長(zhǎng)并且能夠有效地幫助DC細(xì)胞以及T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部一起殺傷腫瘤【1】。

？7x19？

研究者們把這項(xiàng)創(chuàng)新的CAR-T技術(shù)叫做“7x19CAR-T細(xì)胞”。

主要是在以往的CAR-T基礎(chǔ)之上將IL-17以及CCL19添加進(jìn)去改造而成。那么，為何要添加IL-17以及CCL19這兩個(gè)基因呢？

原來，以往的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴器官之中的纖維網(wǎng)狀細(xì)胞（Fibroblastic reticular cells）分泌的IL-17和CCL19能夠?qū)⑼鈬腡細(xì)胞和DC細(xì)胞有效地招募過來，以便維持T細(xì)胞集中的區(qū)域（T cell zone）【2，3】。因此，研究者們就受到這個(gè)啟發(fā)，期望將IL-17和CCL19也裝到CAR-T細(xì)胞之中，看能不能在治療腫瘤的同時(shí)招募更多的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞來腫瘤組織中一起殺傷腫瘤。

研究者們還真是善于學(xué)習(xí)，這正應(yīng)了我國(guó)的名言，所謂“師夷長(zhǎng)技以制夷”，向相關(guān)的細(xì)胞學(xué)習(xí)，然后再把相同的原理用到CAR-T身上。

那么，研究者們是怎么改造的呢？

這簡(jiǎn)單，將CAR-IL17-CCL19全部構(gòu)建到一個(gè)質(zhì)粒中共同表達(dá)就行了，其中，這幾個(gè)元件之間采用2A短肽連接，表達(dá)之后就在細(xì)胞中自動(dòng)分裂成三個(gè)，各自行使各自的功能了。

？T細(xì)胞的滲透？

那么，研究者們的設(shè)計(jì)是不是能夠讓他們?nèi)缭敢詢斈兀?/p>

答案是肯定的。

研究者們采用改造之后的7x19CAR-T細(xì)胞治療小鼠的腫瘤，然后把腫瘤組織切片，用免疫熒光技術(shù)來觀察腫瘤組織中的T細(xì)胞和DC細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)果顯示，7x19CAR-T細(xì)胞治療之后，T細(xì)胞及DC細(xì)胞明顯增多，而采用常規(guī)CAR-T治療的小鼠，其腫瘤組織中T細(xì)胞和DC細(xì)胞很少，幾乎都在腫瘤組織的外緣。換句話說，這相當(dāng)于幫助T細(xì)胞滲透進(jìn)入實(shí)體瘤組織中。

這說明，經(jīng)過改造之后的7x19CAR-T細(xì)胞能夠幫助身體中的T細(xì)胞以及DC細(xì)胞有效地浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

實(shí)際上，這解決了目前CAR-T治療實(shí)體腫瘤最大短板之一：CAR-T細(xì)胞無(wú)法有效地進(jìn)入實(shí)體瘤組織內(nèi)部，而絕大多數(shù)都被擋在腫瘤組織外圍，造成CAR-T細(xì)胞無(wú)法和腫瘤細(xì)胞直接接觸進(jìn)而殺傷腫瘤的困境。

確實(shí)，若是CAR-T細(xì)胞無(wú)法直接和腫瘤細(xì)胞接觸，那么，它們又如何能夠殺傷得了腫瘤細(xì)胞呢？而實(shí)體腫瘤常常較為致密，造成CAR-T常常被擋在外圍，在空間上不能夠有效地接近腫瘤細(xì)胞。

？消滅小鼠所有腫瘤？

當(dāng)然，作為一款治療腫瘤的改進(jìn)創(chuàng)新方法，雖然把牛皮吹上了天，但要是沒有什么效果的話，那也沒有什么應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)于治療方法而言，關(guān)鍵是看效果。

那么，究竟這種超級(jí)CAR-T細(xì)胞的治療腫瘤的效果如何呢？

可以說，7x19CAR-T治療腫瘤的效果是相當(dāng)讓人驚喜的，所有的荷瘤小鼠都存活了下來，生存率達(dá)到100%，而采用常規(guī)CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

當(dāng)然，不要以為研究者們只實(shí)驗(yàn)了一種少見的腫瘤，對(duì)于其他的腫瘤比如肺癌、胰腺癌也一樣，7x19CAR-T治療之后，小鼠生存率幾乎都達(dá)到100%。

盡管是小鼠實(shí)驗(yàn)，這樣的結(jié)果已經(jīng)讓人非常滿意了。

不但如此，研究者們還繼續(xù)探討了單獨(dú)使用IL-7和單獨(dú)使用CCL19均不能夠有效地提高CAR-T的殺傷能力，只有IL-7和CCL19合在一起時(shí)才能夠發(fā)揮超強(qiáng)腫瘤殺傷作用。

并且，研究者們進(jìn)一步觀察到，7x19CAR-T輸入荷瘤小鼠之后，主要是存在于腫瘤組織部位，而不會(huì)存在于身體的其他部位，這說明這一療法的安全性較高。

期待這一療法在未來能夠有更加深入的研究。(生物谷Bioon.com）