2017年是細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的豐收年。來自Novartis的Kymriah和來自Kite Pharma（Gilead收購）的Yescarta相繼獲得FDA批準(zhǔn)在美上市。中國方面，復(fù)星醫(yī)藥牽手Kite Pharma設(shè)立合資公司復(fù)星凱特，旨在將Kite Pharma的KTE-C19產(chǎn)品技術(shù)引進(jìn)中國。其他國內(nèi)上市公司如安科生物、佐力藥業(yè)、冠昊生物等均以不同形式參與CAR-T治療的市場化推進(jìn)。

同時(shí)，藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革深化的大背景下，細(xì)胞治療行業(yè)的申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)也越來越清晰。中國藥審的核心機(jī)構(gòu)藥品審評(píng)中心（CDE）也在積極籌備細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的審核工作。

然而，不可否認(rèn)的是，CAR-T治療面臨著制備過程復(fù)雜、價(jià)格昂貴等生產(chǎn)問題，以及在血液癌癥中一定的復(fù)發(fā)率，和在實(shí)體瘤中效果有限等應(yīng)用問題。對(duì)此，研發(fā)客專訪了賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫治療中心(Center for Cellular Immunotherapies)T細(xì)胞工程實(shí)驗(yàn)室 (T Cell Engineering Laboratory；TCEL)主任趙陽兵教授。

趙陽兵教授畢業(yè)于重慶第三軍醫(yī)大學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)博士學(xué)位。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有超過20年的工作經(jīng)驗(yàn)，并在CAR-T和TCR-T領(lǐng)域有多項(xiàng)重磅級(jí)研究成果。同時(shí)，他還擔(dān)任賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院病理和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)院Associate Professor。

CAR-T治療實(shí)體瘤

研發(fā)客：CAR-T技術(shù)目前在實(shí)體瘤中的嘗試不是很成功，您覺得原因在哪里？

趙陽兵：目前CAR-T技術(shù)在實(shí)體瘤上確實(shí)處于瓶頸期。其中主要的原因包括三個(gè)方面。

一是沒有安全的腫瘤特異性抗原靶，因此一般治療病人的CAR-T細(xì)胞劑量太低，無法看到真正療效；二是由于大多數(shù)實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性，很難有病人身上的所有（或絕大多數(shù)）腫瘤細(xì)胞都表達(dá)同一個(gè)靶，不像血液系統(tǒng)的腫瘤靶，如CD19、BCMA、CD123等。三是很多腫瘤的腫瘤微環(huán)境抑制機(jī)制很強(qiáng)，有時(shí)T細(xì)胞根本就到不了腫瘤部位，即使到了腫瘤部位其功能也可能會(huì)很快被抑制，甚至?xí)兂?a class="channel_keylink" href="http://xy.世聯(lián)博研Bioexcellence/course_video/chang-fei-bian-ma-RNA-yu-zhong-liu959063.html">腫瘤的幫兇。

研發(fā)客：最近有一些報(bào)道里提到腫瘤內(nèi)注射，腫瘤內(nèi)注射CAR-T細(xì)胞是否可行？

趙陽兵：關(guān)于腫瘤瘤內(nèi)注射的話題，我認(rèn)為對(duì)腦腫瘤以外的其他腫瘤，尤其是有轉(zhuǎn)移的腫瘤意義不大。由于腦腫瘤很少發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，局部注射還是可取的治療手段。但其他種類的腫瘤，一旦轉(zhuǎn)移會(huì)有非常多的轉(zhuǎn)移病灶，這種情況下很難再進(jìn)行瘤內(nèi)注射。目前T細(xì)胞免疫治療主要用于晚期轉(zhuǎn)移腫瘤病人，瘤內(nèi)單純注射CAR-T細(xì)胞真正用于治療實(shí)際意義非常有限。因此，這種方法只能作為臨床研究，探索T細(xì)胞對(duì)于腫瘤的抑制功能。另外，如果CAR-T聯(lián)合其他療法使用，比如瘤內(nèi)注射CAR-T和DC細(xì)胞，很可能CAR-T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞后可以釋放腫瘤抗原，這些抗原可以被注射的DC細(xì)胞俘獲，從而產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)和聯(lián)合效應(yīng)。

研發(fā)客：您覺得CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤的突破口在哪里？

趙陽兵：在我看來，CAR-T技術(shù)治療實(shí)體瘤突破口需要解決上面的三大問題：首先尋找安全的靶，在不安全的靶上加開關(guān)意義不大，在相對(duì)安全的靶，甚至安全的靶上加開關(guān)倒是很有意義。其次，靶向多靶點(diǎn)很有必要，可以有效防止腫瘤的免疫逃避。最后，CAR-T的聯(lián)合治療是讓CAR-T真正有效的重要途徑，也許是唯一途徑。聯(lián)合的方案很多，包括對(duì)T細(xì)胞的進(jìn)一步修飾，如加PD1-CD28 轉(zhuǎn)換受體、CRISPR敲除PD1等。也可以是聯(lián)合其他抗腫瘤藥，如免疫檢查點(diǎn)抗體。也可以是聯(lián)合腫瘤疫苗，比如RNA疫苗、DC疫苗等。也許需要綜合這些所有的措施。這些都需要很多的研發(fā)工作和臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，需要大家的努力。

通用型CAR-T離產(chǎn)業(yè)化有多遠(yuǎn)

研發(fā)客：我們知道您的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)成功開發(fā)了通用型CAR-T并在臨床前模型中得到驗(yàn)證。我們是否有一天能做成通用的CAR-T產(chǎn)品，從而降低生產(chǎn)時(shí)間和成本？

趙陽兵：2013年CRISPR技術(shù)一出來，我們就開始嘗試使用這項(xiàng)技術(shù)制備通用型CAR-T。2014年我們就實(shí)驗(yàn)成功并申請(qǐng)了專利。2016年作為人類首例CRISPR基因編輯技術(shù)的臨床試驗(yàn)通過了RAC 審批。通用型CAR-T產(chǎn)品的制備已經(jīng)不存在技術(shù)問題。但是很可惜由于其他的原因，我們沒能及時(shí)把通用CD19CAR-T用于臨床。目前，我們將CRISPR技術(shù)應(yīng)用到NY-ESO-1TCR-T這個(gè)項(xiàng)目。這個(gè)項(xiàng)目主要是在T細(xì)胞中敲除內(nèi)源性TCR和PD-1，轉(zhuǎn)入靶向NY-ESO-1的TCR到T細(xì)胞內(nèi)。這個(gè)項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)剛剛獲得了美國FDA批準(zhǔn)，這也是美國第一個(gè)使用CRISPR基因編輯技術(shù)的臨床試驗(yàn)，將于年底開展臨床試驗(yàn)。

但這個(gè)項(xiàng)目并不是所謂的通用型CAR-T。通用型CAR-T進(jìn)展最快的是Cellectis公司。根據(jù)他們已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)，初步臨床試驗(yàn)結(jié)果不如預(yù)料的好。我們理想的通用型CAR-T是同時(shí)敲除TCR和HLA-I，這樣保證輸注的異體T細(xì)胞既不會(huì)殺傷宿主也不會(huì)被宿主很快排斥。

但是我認(rèn)為通用型CAR-T還是有很多問題尚待解決。

研發(fā)客：通用型CAR-T的難點(diǎn)在哪里？

趙陽兵：首先，一般通用型CAR-T是在敲除TCR后，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行CD3的負(fù)性篩選。目前的篩選方法，篩選效率比較高，可以達(dá)到99%的純度。即使是這樣，也不能保證剩余的極少量的CD3陽性細(xì)胞不產(chǎn)生移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）。因?yàn)檫@些細(xì)胞是轉(zhuǎn)了CAR的，在體內(nèi)還可能會(huì)擴(kuò)增導(dǎo)致殺傷作用的放大。因此，如果要應(yīng)用通用型CAR-T，就要權(quán)衡輸入細(xì)胞的數(shù)量與療效。輸入的總細(xì)胞越少，里面包含的CD3陽性細(xì)胞越少，就越安全，但是療效可能會(huì)受到影響。我們不希望看到的是GVHD的發(fā)生，因?yàn)橐坏┌l(fā)生就會(huì)有很大的臨床安全隱患。另外，使用通用型CAR-T的臨床方案設(shè)計(jì)也很重要。

其次，讓異體CART達(dá)到自體CART的效果可能還需要一段時(shí)間。主要解決的問題首先是異體排斥的問題。雖然通用型CAR-T進(jìn)行了一些基因改造，但是不能保證一定不會(huì)被宿主排斥掉。我們知道對(duì)于CAR-T來講，T細(xì)胞的持久性（persistence）對(duì)于臨床療效非常重要。首先，如果敲除了HLA-I，第一個(gè)擔(dān)心就是NK細(xì)胞的清除。但是如果不敲除HLA-I，則會(huì)被宿主的免疫系統(tǒng)很快清除掉。哪種更不容易被清除掉，可能真正到了臨床試驗(yàn)階段來進(jìn)行對(duì)比，才能給出結(jié)論。其實(shí)在一些研究中，敲除了HLA-I的異體細(xì)胞可以再轉(zhuǎn)一個(gè)排斥較小的特殊的HLA-E。這樣的話就不會(huì)被NK細(xì)胞清除了。當(dāng)然，這里面策略很多。我們在以前的文章中也描述的很詳細(xì)了。

另外，T細(xì)胞產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量也會(huì)是通用型CART產(chǎn)業(yè)化要考慮的重要問題之一。我們都希望找到通用型CAR-T合適的細(xì)胞供體。理想的供體是越“年輕的”T細(xì)胞越好。目前已經(jīng)有很多策略，比如使用干細(xì)胞、ips等。還有優(yōu)化T細(xì)胞激活的策略，包括使用不同的細(xì)胞因子等。在這方面我們實(shí)驗(yàn)室也有很多研究工作。在治療實(shí)體腫瘤上，這可能成為瓶頸，因?yàn)閷?shí)體瘤CAR-T用量大，一個(gè)供者的T細(xì)胞量也許只夠治療一個(gè)病人，這樣的話其實(shí)成本比用自體還要高。

TCR-T技術(shù)的難點(diǎn)和瓶頸

研發(fā)客：我們知道您實(shí)驗(yàn)室很大一部分工作是在研究TCR-T。與CAR-T相比，TCR-T在治療實(shí)體腫瘤的應(yīng)用前景如何？

趙陽兵：與CAR-T相比，TCR-T 的優(yōu)點(diǎn)是可以靶向被MHC提呈的細(xì)胞內(nèi)的抗原。因此，在靶點(diǎn)選擇上具有天然優(yōu)勢。我們知道有一類蛋白叫做Cancer testis antigen，這類蛋白一般在胚胎發(fā)育早期表達(dá)，胚胎發(fā)育完成后就只在具有免疫屏障的睪丸內(nèi)表達(dá)。而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，這些蛋白會(huì)重新表達(dá)。因此以這類蛋白為靶點(diǎn)的TCR-T會(huì)更加安全。這其中NY-ESO-1就是一個(gè)典型代表。而且NY-ESO-1 TCR最早是我在NIH開展研究的。根據(jù)目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，NY-ESO-1 TCR-T的臨床效果和安全性都比較好。在MultipleMyeloma和Synovial sarcoma等，總體有效率可以達(dá)到30%-50%。針對(duì)Multiple Myeloma效果尤其好。用TCR-T的主要局限性是受到抗原提呈的HLA種類限制。另外，很多腫瘤可以通過很多途徑降低HLA表達(dá)從而逃避TCR-T的攻擊。

研發(fā)客：TCR-T技術(shù)的難點(diǎn)和瓶頸在哪里？

趙陽兵：TCR-T也有一些尚待解決的問題。首先是大多數(shù)天然篩選到的TCR一般活性較弱。通過基因突變的方法可以提高TCR的親和力和活性，但是，根據(jù)目前的數(shù)據(jù)和我們的經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)高親和力的TCR特異性會(huì)明顯下降，從而導(dǎo)致其靶向性下降而產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床毒性。其次，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)HLA表達(dá)等的逃逸機(jī)制也會(huì)限制TCR-T的臨床效果。除此之外，腫瘤抑制性微環(huán)境也是TCR-T要解決的問題之一。CAR-T也好，TCR-T也好，如果要應(yīng)用于實(shí)體瘤，都要解決實(shí)體瘤抑制性微環(huán)境的問題。

我們實(shí)驗(yàn)室主要采用的方法是敲除內(nèi)源性TCR、敲除PD-1等，敲除內(nèi)源性TCR可以增加轉(zhuǎn)基因TCR的親和力，而敲除PD-1可以降低腫瘤免疫微環(huán)境的抑制。另外一點(diǎn)，也是我們實(shí)驗(yàn)長期在做的，就是使用PD1-CD28 switch-receptor等融合分子。這類分子可以將腫瘤微環(huán)境抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)換為激活性的信號(hào)。我們已經(jīng)在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，加了switch-receptor的T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境內(nèi)擴(kuò)增更好，活性更高。當(dāng)然，這是在動(dòng)物模型中的結(jié)果，我們很期待在臨床試驗(yàn)中看到效果。

我們實(shí)驗(yàn)室主要是通過修飾T細(xì)胞的方法來促進(jìn)其療效。很多其他的研究，比如用TCR-T與PD-1抗體聯(lián)用，或者與其他免疫調(diào)節(jié)分子，比如IDO抑制劑聯(lián)用等等，這些聯(lián)合治療的臨床結(jié)果也非常值得期待。

與泰斗同行

趙教授與細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域泰斗級(jí)專家Steven Rosenberg教授和Carl June教授并肩工作數(shù)年。作為免疫治療領(lǐng)域轉(zhuǎn)化探索的先行者，趙教授與CarlJune教授一起主導(dǎo)創(chuàng)立了Tmunity Therapeutics公司，為細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室到臨床試驗(yàn)再到市場鋪平道路。

研發(fā)客：您和細(xì)胞免疫治療先驅(qū)Carl June教授和Steven Rosenberg教授都有數(shù)年的合作經(jīng)歷。能否簡單評(píng)價(jià)一下兩位教授？

趙陽兵：Rosenberg教授是基因治療和腫瘤細(xì)胞免疫治療的先驅(qū)， 是他第一個(gè)把轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞用于病人。他一直是腫瘤T細(xì)胞免疫治療的領(lǐng)導(dǎo)者，從早期的LAK（Lymphokineactivated killer cells）細(xì)胞、TIL（Tumorinfiltrating lymphocytes）、CAR-T、 TCR-T到新抗原T，他都是第一個(gè)做臨床試驗(yàn)的。他可以被稱為腫瘤T細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的鼻祖或祖師爺。他不僅開創(chuàng)了這個(gè)領(lǐng)域，而且一直帶領(lǐng)著這個(gè)領(lǐng)域，后勁十足。談到他個(gè)人，他是一個(gè)不圖名利而為科學(xué)獻(xiàn)身的真正的科學(xué)家。他可以說桃李滿天下。他的很多學(xué)生都在學(xué)術(shù)界或商界很有成就，而他在NCI擔(dān)任外科主任三十多年如一日，專心研究，不為名利。無論交談還是做報(bào)告，簡明扼要通俗易懂，個(gè)人魅力十足。

Carl June教授免疫學(xué)功底扎實(shí)，對(duì)T細(xì)胞共刺激分子的研究，尤其是CD28，有突出的貢獻(xiàn)。他也有很多個(gè)第一，比如：第一個(gè)用CAR-T 細(xì)胞治療病人（HIV感染病人）；第一個(gè)用慢病毒載體改造的細(xì)胞治療病人；第一個(gè)用基因編輯技術(shù)(ZFN) 治療HIV病人；第一個(gè)用RNA電轉(zhuǎn)T細(xì)胞治療病人；第一個(gè)被批準(zhǔn)使用CRISPR技術(shù)治療病人；第一個(gè)讓CAR-T商品化。如果說是Rosenberg教授開創(chuàng)了T細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，那么是 June教授促成了T細(xì)胞免疫治療的產(chǎn)業(yè)化。

人物簡介

趙陽兵教授1996年作為訪問學(xué)者在以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）從事基因工程T細(xì)胞誘導(dǎo)骨髓移植免疫耐受的研究。2000年，他來到美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，開展RNA介導(dǎo)的腫瘤DC疫苗研究。2003年，他加入細(xì)胞免疫治療先驅(qū)Steven Rosenberg實(shí)驗(yàn)室。在NIH工作的五年時(shí)間里，他主導(dǎo)研發(fā)了靶向腫瘤抗原NY-ESO-1的TCR和靶向Her2/Neu的三代CAR，并把這兩項(xiàng)突出成果推進(jìn)到臨床階段。此外，他還開發(fā)了靶向CD19和VEGFR等的TCR-T和CAR-T治療技術(shù)，推動(dòng)了相關(guān)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。

2009年，受另一位細(xì)胞免疫治療先驅(qū)CarlJune教授邀請(qǐng)，趙教授來到賓夕法尼亞大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，建立了T細(xì)胞工程實(shí)驗(yàn)室，專心研究如何改造自體和制備異體的安全有效的T 細(xì)胞用于腫瘤免疫治療，開創(chuàng)性地將CRISPR/CAS9技術(shù)應(yīng)用于TCR-T 和CAR-T領(lǐng)域。2016年6月，他領(lǐng)導(dǎo)的人類首例CRISPR臨床試驗(yàn)全票通過了NIH Recombinant DNA Advisory Committee (RAC)審批，并于2017年12月通過了FDA的IND 申請(qǐng)（詳情見https：//www.nature.com/news/first-crispr-clinical-trial-gets-green-light-from-us-panel-1.20137）。

趙教授與來自美國、德國、以色列和中國等的多個(gè)頂級(jí)研究單位開展國際合作。也一直關(guān)注中國細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展，多次在中國舉辦的國際學(xué)術(shù)會(huì)議中做報(bào)告，介紹分享成功經(jīng)驗(yàn)，助推中國細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展。

目前，趙教授的實(shí)驗(yàn)室以實(shí)際應(yīng)用為導(dǎo)向，以解決臨床需求為目標(biāo)，在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域有非常多的新技術(shù)和新療法在不斷被開發(fā)出來。其中針對(duì)前列腺癌、胃癌、肝癌、間皮瘤、胰腺癌、乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫治療都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床試驗(yàn)階段。

代表性文章及解讀

1. Multiplex Genome Editing to Generate Universal CAR T Cells Resistantto PD1 Inhibition. Ren J， Liu X， Fang C， Jiang S， June CH， Zhao Y. Clin CancerRes. 2017 May 1；23(9)：2255-2266.

運(yùn)用CRISPR基因編輯技術(shù)成功制備Universal CAR-T和敲除免疫檢查點(diǎn)PD-1的CAR-T細(xì)胞。該工作是賓夕法尼亞大學(xué)開展的全美首個(gè)CRISPR臨床試驗(yàn)的基石。

2. A Chimeric Switch-Receptor Targeting PD1 Augments the Efficacy ofSecond-Generation CAR T Cells in Advanced Solid Tumors. Liu X， Ranganathan R，Jiang S， Fang C， Sun J， Kim S， Newick K， Lo A， June CH， Zhao Y， Moon EK.

Cancer Res. 2016 Mar 15；76(6)：1578-90.

包含PD-1膜外區(qū)和CD28膜內(nèi)區(qū)的嵌合抗原受體成功幫助CAR-T細(xì)胞突破抑制性腫瘤微環(huán)境，大大增加了CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷效果。

3. Affinity-Tuned ErbB2 or EGFR Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibitan Increased Therapeutic Index against Tumors in Mice. Liu X， Jiang S， Fang C，Yang S， Olalere D， Pequignot EC， Cogdill AP， Li N， Ramones M， Granda B， Zhou L，Loew A， Young RM， June CH， Zhao Y. Cancer Res. 2015 Sep 1；75(17)：3596-607.

親和力優(yōu)化的ErbB2和EGFR CAR-T可以特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，避免了對(duì)正常組織細(xì)胞的殺傷。

4. Multiple injections of electroporated autologous T cells expressing achimeric antigen receptor mediate regression of human disseminated tumor. ZhaoY， Moon E， Carpenito C， Paulos CM， Liu X， Brennan AL， Chew A， Carroll RG，Scholler J， Levine BL， Albelda SM， June CH. Cancer Res. 2010 Nov 15；70(22)：9053-61.

電轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用

5. A herceptin-based chimeric antigen receptor with modified signalingdomains leads to enhanced survival of transduced T lymphocytes and antitumoractivity.

Zhao Y， Wang QJ， Yang S， Kochenderfer JN， Zheng Z， Zhong X， Sadelain M，Eshhar Z， Rosenberg SA， Morgan RA. J Immunol. 2009 Nov 1；183(9)：5563-74.

全球首個(gè)由Herceptin改造的抗HER2 三代CAR-T。

6. Construction and preclinical evaluation of an anti-CD19 chimericantigen receptor. Kochenderfer JN， Feldman SA， Zhao Y， Xu H， Black MA， MorganRA， Wilson WH， Rosenberg SA. J Immunother. 2009 Sep；32(7)：689-702.

Rosengberg實(shí)驗(yàn)室使用的抗CD19CAR-T的臨床前研究成果。該研究為以后的臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，也是KitePharma已上市產(chǎn)品Yescarta的原型。

7. Primary human lymphocytes transduced with NY-ESO-1 antigen-specificTCR genes recognize and kill diverse human tumor cell lines. Zhao Y， Zheng Z，Robbins PF， Khong HT， Rosenberg SA， Morgan RA.

J Immunol. 2005 Apr 1；174(7)：4415-23.

全球最早的NY-ESO-1 TCR-T的發(fā)現(xiàn)和臨床前研究。

代表性專利

1、WO2004016803    Method of enhancing CD4+ T cell responses

2、WO2013126726    DOUBLE TRANSGENIC T CELLS COMPRISING A CARAND A TCR AND THEIR METHODS OF USE

3、WO2013126720    COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ASSESSMENTOF TARGET CANCER CELL RESISTANCE TO CAR ENGINEERED T CELL KILLING

4、WO2013126712    Compositions and Methods for Generating aPersisting Population of T Cells Useful for the Treatment of Cancer

5、WO2013126733 A1   USE OF ICOS-BASED CARS TO ENHANCE ANTITUMORACTIVITY AND CAR PERSISTENCE

6、WO2013040557    RNA ENGINEERED T CELLS FOR THE TREATMENT OFCANCER

7、WO2013019615    SWITCH COSTIMULATORY RECEPTORS

8、WO2014011988 A3    Enhancing Activity of CAR T Cells byCo-Introducing a Bispecific Antibody

9、WO2014011993 A2   EPITOPE SPREADING ASSOCIATED WITH CAR T-CELLS

10、WO2015142675 A2   TREATMENT OF CANCER USING CHIMERIC ANTIGENRECEPTOR

11、WO2015112626 A8   Enhanced antigen presenting ability of car tcells by co-introduction of costimulatory molecules

12、WO2016070061 A1   Methods and compositions for modified t cells

13、WO2016069282A1     Altering gene expression in cart cells anduses thereof

14、WO2016069993 A1   Compositions and methods of stimulating andexpanding t cells

15、WO2016122738A1     Compositions and methods for t celldelivery of therapeutic molecules

(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）