近日，F(xiàn)ate Therapeutics(NASDAQ：FATE)宣布該公司在研的克隆工程的主要多能細(xì)胞系(MPCL)中產(chǎn)生的新一代CAR-CD8α+ T細(xì)胞迎來了突破性進(jìn)展。其中主要多能細(xì)胞系(MPCL)是由誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)產(chǎn)生，然后利用CRISPR / Cas9技術(shù)將CAR插入T細(xì)胞受體α恒定(TRAC)基因座，與此同時(shí)消除T細(xì)胞受體(TCR)的表達(dá)。這項(xiàng)突破性的進(jìn)展使得TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細(xì)胞，不在局限于個(gè)性化，而能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模的生產(chǎn)制造(off the shelf的管理模式)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月9日，在美國第59屆血液學(xué)會(ASH)年會上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌癥中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人員共同報(bào)告了這一突破性進(jìn)展。

2016年9月，F(xiàn)ateTherapeutics和Memorial Sloan Kettering癌癥中心發(fā)起了由Sadelain博士領(lǐng)導(dǎo)的多年合作伙伴關(guān)系，以使用克隆工程的主要多能細(xì)胞系(MPCL)開發(fā)現(xiàn)成(off the shelf)的T細(xì)胞候選產(chǎn)品。

目前，該項(xiàng)目的臨床前研究正在進(jìn)行，并最終確定了TCR無效的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范。而且研究人員正在計(jì)劃FT819(即從克隆工程化MPCL衍生的CAR19 T細(xì)胞候選產(chǎn)品，其完全消除TCR表達(dá)和TRAC調(diào)節(jié)的CAR表達(dá))的首例人體臨床試驗(yàn)，

對此，F(xiàn)ate Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行Scott Wolchko表示：“使用克隆工程化的多能干細(xì)胞系能夠?qū)崿F(xiàn)具有成本效益的生產(chǎn)，并且能夠不受患者限制，及時(shí)獲得現(xiàn)成可用的T細(xì)胞癌癥免疫療法。此外，與涉及數(shù)十億異構(gòu)工程事件以改變原代T細(xì)胞的基因組功能的常規(guī)同種異體的CAR T細(xì)胞方法不同，工程化iPSC克隆是由單個(gè)統(tǒng)一的工程事件定義，而且由克隆工程化的多能干細(xì)胞系產(chǎn)生的T細(xì)胞產(chǎn)物就基因組修飾和細(xì)胞產(chǎn)物組成而言是均勻的、一致性的。同時(shí)這種革命性的方法還有調(diào)解更安全、更有效的藥理活性，包括與其他癌癥治療周期相結(jié)合的巨大潛力?！?/span>

2017年2月，Sadelain博士及其同事在頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了一篇論文，該研究團(tuán)隊(duì)一系列使用原代T細(xì)胞的臨床前研究，證明了與傳統(tǒng)的CAR T細(xì)胞相比，用CRISPR/Cas9技術(shù)將CD19特異性CAR插入TRAC基因座能夠獲得均一的CAR表達(dá)和增強(qiáng)的T細(xì)胞效力。同時(shí)值得注意的是，這也是首個(gè)定點(diǎn)于TRAC、利用TRAC自身啟動子進(jìn)行轉(zhuǎn)錄的CAR-T，在小鼠整體實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)了出乎意料的抗腫瘤特性，顯著延長了小鼠的生存期。

此次，Sadelain和Fate Therapeutics的研究人員則是通過改造工程化iPSC來替代原代T細(xì)胞，從克隆工程MPCL中產(chǎn)生CD8αβ+ T細(xì)胞，將CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表達(dá)。結(jié)果表明，TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細(xì)胞顯示出了抗原特異性的抗腫瘤效力，包括細(xì)胞因子釋放和靶向的細(xì)胞毒性。

迄今為止，F(xiàn)ate Therapeutics公司已經(jīng)建立了大量的知識產(chǎn)權(quán)組合，廣泛涵蓋了iPSC基因組工程和現(xiàn)成(off the shelf)的T細(xì)胞、NK細(xì)胞癌癥免疫療法。其專有產(chǎn)品組合包括使用CRISPR和其他核酸酶等基因編輯技術(shù)修飾iPSCs生物學(xué)特性的組合物和方法，另外還包括使用CRIPSR在TRAC基因座中插入CAR以進(jìn)行內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄控制，以及包括T細(xì)胞在內(nèi)的用于制造來自iPSC的所有造血細(xì)胞系的細(xì)胞。此外，公司還擁有Memorial Sloan Kettering的獨(dú)家授權(quán)許可，涵蓋表達(dá)人類治療用嵌合抗原受體(CAR)的iPSC衍生T細(xì)胞，與此同時(shí)還保留了在合作下所有研究和開發(fā)活動中產(chǎn)生的知識產(chǎn)權(quán)的選擇權(quán)。

關(guān)于Fate Therapeutics的iPSC產(chǎn)品平臺

該公司專有的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)產(chǎn)品平臺能夠大規(guī)模生產(chǎn)現(xiàn)成的，工程化的，均一的細(xì)胞產(chǎn)品，并且可以重復(fù)給藥以調(diào)節(jié)更有效的藥理活性。人類iPSCs具有獨(dú)特的無限自我更新和分化成所有細(xì)胞類型的巨大潛能，該公司首創(chuàng)的方法涉及在一次性基因修飾事件中設(shè)計(jì)人類iPSC，并選擇單一的iPSC作為克隆性主要多能細(xì)胞系(MPCL)進(jìn)行維護(hù)。與用于制備單克隆抗體的主細(xì)胞系類似，克隆MPCL可以作為可再生細(xì)胞來源，用于可重復(fù)生產(chǎn)的、均勻一致的細(xì)胞產(chǎn)品，為廣大患者提供一種“off the shelf”的治療方式。目前，F(xiàn)ate Therapeutics的iPSC產(chǎn)品平臺的知識產(chǎn)權(quán)由超過90項(xiàng)已授權(quán)的專利和100項(xiàng)正在審批的專利申請組成。(生物谷Bioon.com）