人類腫瘤治療史上的里程碑無疑一定有一座是腫瘤免疫療法的。

而腫瘤免疫療法的主要兩大領(lǐng)域，細(xì)胞免疫治療以及以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑都在飛速發(fā)展。而目前已經(jīng)上市的細(xì)胞免疫治療代表CAR-T極其高昂的價格和僅針對部分血液腫瘤，其普遍性和性價比目前遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有以PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法廣受關(guān)注。

目前，已經(jīng)有5種抗PD1/PDL1抗體藥物上市，包括默沙東的Keytruda、百時美施貴寶的Opdivo、羅氏的Tecentriq、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio以及阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。其在治療多種類型的腫瘤方面取得了里程碑式的成就，目前已經(jīng)在多個國家上市，國產(chǎn)的藥物也已經(jīng)正在路上。

目前，抗PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝癌、默克爾皮膚癌、霍奇金淋巴瘤以及所有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實體瘤。

此外，這類免疫療法在鼻咽癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、軟組織肉瘤、胸腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等其他眾多實體瘤中，也已有初步的數(shù)據(jù)。

隨著上述藥物的廣泛批準(zhǔn)使用，越來越多的腫瘤患者使用這一類藥物，患者數(shù)量的增加使得其相關(guān)的并發(fā)癥逐漸浮出水面，比如，免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸癌、免疫性心臟炎癥甚至免疫性神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，已經(jīng)奪去了一條又一條生命。

近日，最新一期著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》雜志發(fā)表一篇來自美國范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）的通訊文章，研究者們分析了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD1療法等）治療之后發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的101例患者的詳細(xì)資料，警告使用這類療法的患者要高度警惕這類腫瘤免疫治療導(dǎo)致的免疫性心肌炎，目前沒有有效治療手段，死亡率高達(dá)46%【1】。

事實上，早在2016年，另一世界著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭雜志》就曾報道過兩例黑色素瘤患者因免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療而導(dǎo)致嚴(yán)重心肌炎而死亡的案例，但是也引起了全球關(guān)注【2】。彼時，《新英格蘭雜志》就曾指出PD-1抗體單藥使用導(dǎo)致的免疫性心臟炎癥發(fā)生率約為萬分之六；而PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合使用，這一比例將上升到千分之三左右，一旦發(fā)生嚴(yán)重的心肌炎，病死率極高。

美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Douglas B Johnson教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，通過詳細(xì)分析多個大型數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)隨著使用PD-1抑制劑的病人越來越多，最近三年報道PD-1抑制劑導(dǎo)致免疫性心肌炎的案例越來越多。

2014年及以前（注：PD-1抗體最早的臨床試驗是2006年啟動的；2014年下旬，第一款PD-1抗體正式在日本和美國上市），只報道了3例；2015年，報道了6例；2016年報道了15例；而2017年，已經(jīng)報道了77例。這一次，Douglas B Johnson教授等人對臨床資料齊全的101例患者的規(guī)律進(jìn)行了詳細(xì)的匯總：

先來看看這些患者的基本情況：

因使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑而發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的患者，中位年齡是69歲，罹患的腫瘤主要是肺癌、惡性黑色素瘤和腎癌（因為這幾個癌癥，PD-1抗體上市時間較早，使用的人較多）。其中，75%的患者沒有心臟相關(guān)的疾病，沒有同時服用心臟病的藥物或者糖尿病的藥物（排除心臟相關(guān)疾病，也就是說這些患者本來的心血管是好的）。57%的患者接受的是PD-1抑制劑單藥治療，27%的患者接受的是PD-1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗（Yervoy ，ipilimumab，anti-CTLA4）治療。

研究表明，從接受PD-1抑制劑到發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的中位時間間隔是27天，76%的病人心肌炎都在用藥6周內(nèi)就出現(xiàn)了，間隔時間最短的患者是5天就出現(xiàn)了。

除了心肌炎，大多數(shù)患者還同時合并了其他的免疫性炎癥，比如：肌炎、重癥肌無力、嚴(yán)重的皮疹、腸炎等。雖然經(jīng)過積極的搶救，依然有46位患者不幸去世，病死率高達(dá)46%，而接受PD-1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者，心肌炎則更嚴(yán)重，病死率是67%；而PD-1抑制劑單用，病死率為36%，相對小一些。(生物谷Bioon.com）