免疫學家和腫瘤學家正在通過過繼細胞轉(zhuǎn)移技術(shù)利用身體內(nèi)的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥以及其他疾病。在正常的免疫應(yīng)答中，T細胞會受到另一種稱為抗原遞呈細胞（APC）的指導，擴大它們的數(shù)量并保持活力。過繼細胞轉(zhuǎn)移操作是在培養(yǎng)皿中模擬這樣的過程，從患者身上提取T細胞，擴增它們，有時會對它們進行遺傳修飾，然后將它們送回患者體內(nèi)，這樣它們就可以執(zhí)行例如對癌細胞進行定位和消滅的工作。然而，這些操作往往需要數(shù)周來生產(chǎn)數(shù)批治療用的T細胞，以獲得足夠的數(shù)量和活性去消滅它們的靶細胞。

由David Mooney領(lǐng)導的來自哈佛大學威斯研究所生物激發(fā)工程和John A. Paulson工程與應(yīng)用科學學院（SEAS）的研究團隊，在《Nature Biotechnology》上發(fā)表了一篇學術(shù)文章，向我們講述了一種基于材料的T細胞擴增方法，可以幫助克服這些問題。通過一種模仿抗原遞呈細胞生物材料支架，研究人員獲得了超過現(xiàn)有方法的原代小鼠和人類T細胞的大量擴增；并且他們證明了這一方法在用表達嵌合抗原受體的T細胞（CAR-T cell）治療淋巴瘤模型小鼠試驗中的應(yīng)用可能。

“我們的方法緊密的模擬了APC是如何將它們的刺激線索呈遞到細胞外膜上給原代T細胞的，以及它們是如何釋放可溶因子提高T細胞的存活率。因此，我們實現(xiàn)了更快、更大的擴張。通過改變支架中脂質(zhì)、線索和可溶因子的組成，我們工程化了一個非常通用的和靈活的平臺，可以用于擴大來自于血液樣本中特定T細胞的數(shù)量，可以部署在現(xiàn)有的療法，例如CAR-T療法中，”Mooney博士表示。

為了工程化APC模擬支架，團隊首先用白介素2（IL-2）裝載了負有微孔的硅棒（MSRs）。IL-2是由APC產(chǎn)生的因子，可以延長T細胞存活的時間。硅棒之后會由脂質(zhì)進行包被，形成一層薄薄的脂質(zhì)雙分子層，酷似APC的外膜。研究人員可以對其進行修飾，例如通過T細胞刺激抗體使之功能化?？贵w在脂雙層中更可以移動，并與T細胞表面的受體或者共受體分子結(jié)合。在培養(yǎng)基中，通過硅棒的沉降和隨機堆疊，三維支架自發(fā)地形成，形成足夠大的孔來允許T細胞進入、運動，以及積聚，從而指示它們的擴增。

在一系列平行的比較中，Mooney的團隊證明，APC模擬支架的性能優(yōu)越于商業(yè)上可以獲得的膨脹珠（Dynabeads），是目前用于臨床性細胞過繼轉(zhuǎn)移方法。“在一個劑量下，APC模擬支架相對于膨脹珠而言會導致2-10倍的大量擴增。另一個優(yōu)勢是，APC模擬支架可以使我們能夠調(diào)整具有不同作用的T細胞亞群在期望的免疫應(yīng)答中的比例，這在未來有望提升它們的功能性” ，研究的第二作者David Zhang表示。

T細胞可以通過抗原遞呈的細胞模擬支架來接收信號并進行繁殖。

在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究人員在一個治療模型中展示了T細胞擴增平臺的效用?！坝捎谧罱麮AR-T療法突破的促進，我們展示了能夠用于促進人類淋巴癌小鼠模型治療的特定CAR-T細胞產(chǎn)品通過APC模擬支架進行擴增，”第一作者Alexander Cheung博士表示。相比于類似的膨脹珠設(shè)計，用于激活特定類型CAR-T細胞的APC模擬支架在較長時間的培養(yǎng)里，可以產(chǎn)生更高數(shù)量的修飾T細胞，并且所獲得的細胞能夠更有效地殺死小鼠中的淋巴瘤細胞。

在成功地使用這種材料對樣本中的T細胞進行擴增后，團隊證明了APC模擬支架也可以用于從更復雜的細胞混合物中擴增抗原特異性的T細胞克隆。這種T細胞克隆通常能夠通過免疫系統(tǒng)來產(chǎn)生，用于識別特定外來蛋白中所包含的短肽片段?；谶@個靶點，研究人員將主要組織相容性復合體（MHC）分子合并到支架內(nèi)，它可以將來自病毒蛋白的小肽呈遞給T細胞。

“在此基礎(chǔ)上，我們還展現(xiàn)了APC模擬支架也具有更大的潛力，可以特別豐富和擴大來自血液的稀有T細胞亞群。我們堅信，我們創(chuàng)造了一個有效的平臺技術(shù)，可以推動更有效的精準免疫療法，”Cheung說。

“由威斯研究所的免疫材料平臺開發(fā)的生物激發(fā)T細胞激活支架，可以加速臨床中許多免疫治療方法的成功，并對廣泛的患者帶來拯救生命的影響，此外還可以推進個性化醫(yī)療，”威斯研究所創(chuàng)始人 Donald Ingber博士說。(生物谷Bioon.com）