免疫療法是近幾年癌癥治療領(lǐng)域的重大突破。目前，這類療法重點(diǎn)是利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，在“利用免疫檢查點(diǎn)抑制（如PD-1/PD-L1抗體）釋放抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞響應(yīng)”方面取得了巨大的成功。不過，越來越多的證據(jù)表明，一些癌癥能夠發(fā)展出多種策略來逃避CD8+ T細(xì)胞的識別，而這類腫瘤能夠優(yōu)先受到自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK細(xì)胞）的攻擊。

與CD8+ T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞是天然淋巴細(xì)胞，能夠表達(dá)“識別腫瘤細(xì)胞和病原體感染細(xì)胞表面配體”的受體，如NKG2D（NK group 2D）受體。NKG2D-NKG2D配體軸（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人類NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞識別的主要激活通路。

不過，狡猾的腫瘤也進(jìn)化出了逃避NK細(xì)胞監(jiān)視，損害NK細(xì)胞識別的機(jī)制。其中，NKG2D配體——MICA和MICB（它們由腫瘤產(chǎn)生，并暴露在腫瘤表面）——從腫瘤細(xì)胞表面脫落是一種主要的機(jī)制。這種逃逸現(xiàn)象使得免疫系統(tǒng)無法再利用MICA 和 MICB作為一種發(fā)動攻擊的信號。此前，有研究在癌癥患者的血清中發(fā)現(xiàn)了脫落的MICA和MICB，這常常與預(yù)后不良和NK細(xì)胞功能受損有關(guān)。

關(guān)鍵抗體——mAb 7C6

那么，是否有一種方法，能夠阻止MICA 和 MICB這類蛋白從腫瘤表面脫落，從而讓免疫系統(tǒng)能發(fā)揮抗癌作用呢？這正是Kai W. Wucherpfennig教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在題為“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的Science論文中回答的問題。

該研究中，來自Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們提出了一種改進(jìn)NK細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞的有效方法，將癌癥免疫療法擴(kuò)展到了T細(xì)胞之外。

具體來說，為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細(xì)胞能夠有效識別腫瘤，科學(xué)家們設(shè)計(jì)了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中，mAb 7C6不僅增加了癌細(xì)胞表面MICA 和MICB的水平（這表明腫瘤沒能成功地將這兩種蛋白“剝離”），同時(shí)增加了腫瘤內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的浸潤。

在患黑色素瘤并已發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的小鼠中，mAb 7C6治療幫助降低了腫瘤負(fù)荷。同時(shí)，研究還證實(shí)，這種抗腫瘤免疫力主要是通過NK細(xì)胞激活NKG2D和CD16 Fc受體介導(dǎo)的。

Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit： Science (2018). DOI： 10.1126/science.aao0505

NK細(xì)胞加入抗癌行列

針對這項(xiàng)癌癥免疫療法新進(jìn)展，來自加州大學(xué)舊金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大學(xué)的Adelheid Cerwenka博士在同期的Science雜志上發(fā)表了一篇題為《自然殺傷細(xì)胞加入抗癌行列》（Natural killers join the fight against cancer）的觀點(diǎn)文章。

他們認(rèn)為，這項(xiàng)研究提出了一個(gè)令人興奮的概念，即，治療性抗體具有改善基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法的潛能；同時(shí)，刺激NK細(xì)胞來對抗腫瘤可能會成為聯(lián)合治療的有效組成部分。

作者們在文中寫道：“事實(shí)上，在人類中，NKG2D受體不僅由NK細(xì)胞表達(dá)，也由所有的CD8+ T細(xì)胞表達(dá)。先前，已經(jīng)有研究報(bào)道了NKG2D–NKG2D配體軸在CD8+ T細(xì)胞中的協(xié)同作用。因此，聯(lián)合MICA-MICB抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其他T細(xì)胞療法是可行的。這種組合不僅可以增強(qiáng)腫瘤殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活程度，還有望擴(kuò)大免疫療法所能應(yīng)對的癌癥類型。(生物谷Bioon.com）